新型CHD9::BEND2融合基因在儿童低级别鼻腔鼻窦间叶源性肿瘤中的发现及其临床病理意义

《Virchows Archiv》：A pediatric low-grade sinonasal mesenchymal tumor harboring a novel CHD9::BEND2 fusion

本研究报道了一例罕见的儿童低级别鼻腔鼻窦梭形细胞肿瘤，通过全转录组测序鉴定出全球首例CHD9::BEND2融合基因。该发现拓展了BEND2重排肿瘤的分子谱系，为儿童间叶源性肿瘤的精准诊断提供了新的分子标志物，凸显了染色质重塑基因CHD9在肿瘤发生中的潜在作用。

　　

在儿童肿瘤诊断领域，鼻腔鼻窦区域的梭形细胞肿瘤一直是个诊断难题。这些肿瘤形态学表现多样，且缺乏特异性的免疫组化标记，使得准确诊断颇具挑战性。近年来，随着分子病理学的发展，越来越多的研究开始关注基因融合在肿瘤发生中的作用。其中，BEND2（BEN domain containing 2）作为一个新近发现的致癌基因，其重排事件已在多种肿瘤类型中被报道，包括中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肿瘤和唾液腺肿瘤等。然而，BEND2融合伴侣基因的多样性及其在儿童鼻腔鼻窦肿瘤中的作用仍知之甚少。

中山大学附属第一医院病理科韩安家教授团队在《Virchows Archiv》发表了一项重要研究，报道了一例携带新型CHD9::BEND2融合基因的儿童低级别鼻腔鼻窦间叶源性肿瘤。这项研究不仅拓展了我们对BEND2相关肿瘤的认识，也为儿童罕见肿瘤的分子诊断提供了新的视角。

研究人员采用多组学技术方法开展本研究。通过全转录组测术（RNA sequencing）鉴定融合基因，采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和桑格测序（Sanger sequencing）进行验证，同时使用断裂探针荧光原位杂交（break-apart FISH）确认BEND2基因重排。研究样本来源于一名5岁女童的鼻腔鼻窦肿瘤组织，该患者曾接受手术治疗并出现局部复发。

病例临床特征

患者为5岁女童，因鼻塞和鼻衄症状持续1年就诊，近期症状加重。影像学检查显示右侧鼻腔和筛窦区存在一个体积较大的肿瘤（70×51×69 mm），T2加权像呈不均匀高信号，计算机断层扫描（CT）显示肿瘤伴有骨质破坏表现。患者曾在外院接受手术切除，但1年后出现局部复发。

病理学特征

大体检查显示肿瘤呈灰白色，切面可见出血和坏死区域。组织学上，肿瘤边界相对清楚，由卵圆形至短梭形细胞构成，细胞呈现中度异型性，部分细胞可见明显核仁。肿瘤间质富含薄壁血管，伴有多少不等的淋巴细胞浸润，可见核分裂象和局灶性坏死区域。

免疫表型分析

免疫组织化学染色显示肿瘤细胞表达谱不具有特异性分化方向。上皮标志物（广谱细胞角蛋白，pan-CK）、肌源性标志物（肌动蛋白，Actin；结蛋白，Desmin）和神经源性标志物（S100蛋白；突触素，Syn）均为阴性，仅见局灶性上皮膜抗原（EMA）阳性和散在的SATB2表达。Ki-67增殖指数显示肿瘤细胞增殖活性轻度增高。

分子病理学发现

全转录组测序鉴定出一个新型的CHD9::BEND2融合转录本，该融合由CHD9基因的第2外显子与BEND2基因的第5外显子连接形成。

RT-PCR和桑格测序验证了该融合基因的存在，断裂探针荧光原位杂交进一步证实了BEND2基因发生了重排。

讨论与意义

本研究首次报道了CHD9::BEND2融合基因在儿童鼻腔鼻窦间叶源性肿瘤中的存在。BEND2基因编码一个含有BEN结构域的染色质相关蛋白，通过蛋白质-DNA和蛋白质-蛋白质相互作用参与转录调控。目前已知的BEND2融合伴侣包括MN1、YAP1、EWSR1、FUS、TCF3、MAMLD1和NIPBL等基因，而CHD9作为新的融合伴侣的发现进一步拓展了BEND2相关肿瘤的分子谱系。

CHD9（Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 9）编码一个ATP依赖的染色质重塑因子，属于CHD家族成员，参与调控核小体定位和转录调控。尽管CHD9在人类肿瘤中的作用尚不明确，但本研究发现的CHD9::BEND2融合提示了CHD9可能通过新的机制参与肿瘤发生。

从临床病理学角度，本研究报道的肿瘤与之前报道的EWSR1::BEND2重排鼻腔鼻窦肉瘤具有相似的形态学特征，包括梭形细胞形态、血管外皮瘤样血管结构和局灶性SATB2阳性表达。这些共同特征提示BEND2重排肿瘤可能具有特定的组织学表型。

该研究的临床意义在于：首先，为儿童鼻腔鼻窦梭形细胞肿瘤的鉴别诊断增加了新的分子标志物；其次，强调了分子检测在诊断困难的小儿间叶源性肿瘤中的重要性；最后，提出了CHD9::BEND2融合可能通过表观遗传学失调促进肿瘤发生的假说，为后续功能研究提供了方向。

研究结论表明，CHD9::BEND2融合的发现拓展了BEND2重排肿瘤的临床病理学和分子谱系，强调了分子检测在儿童间叶源性肿瘤诊断中的价值。未来需要进一步的功能研究来阐明这一新型融合基因的致癌机制，并为开发靶向治疗策略提供理论基础。