索拉非尼治疗肝细胞癌的真实世界疗效与预后因素：一项18个月双向队列研究

《Future Journal of Pharmaceutical Sciences》：Real-world outcomes and predictive factors in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib: an 18-month ambispective cohort analysis

本研究针对晚期肝细胞癌(HCC)患者在接受索拉非尼(Sorafenib)一线治疗时疗效差异显著的问题，通过一项纳入347例患者的18个月双向队列研究，系统评估了真实世界中的生存结局并确定了关键预后因素。结果显示患者6、12、18个月总生存率(OS)分别为69.3%、45.2%、31.1%，ALBI分级3级、AFP>400 ng/mL、ECOG评分≥1和血管侵犯是OS的独立预测因子。研究证实索拉非尼在真实世界中仍具临床价值，早期影像学应答(RECIST 1.1)和肝功能(ALBI)动态监测对优化治疗策略至关重要。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌(HCC)始终占据着重要地位，占原发性肝癌的90%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管手术切除、肝移植等根治性手段为早期患者带来希望，但超过70%的患者确诊时已处于晚期阶段，失去了根治机会。索拉非尼作为首个被批准用于晚期HCC的靶向药物，通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和RAF激酶等多靶点作用，在SHARP和亚太临床试验中展现了生存获益。然而，这些严格设计的临床试验与真实临床实践之间存在显著差距：试验排除了肝功能较差(Child-Pugh B级)、体力状态不佳(ECOG>1)或合并症多的患者，而这些患者在日常诊疗中十分常见。

随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现，特别是HIMALAYA试验证实STRIDE方案(单次Tremelimumab联合规律间隔Durvalumab)相比索拉非尼的显著生存优势，晚期HCC的一线治疗格局已发生根本转变。尽管如此，索拉非尼的真实世界数据仍具有重要价值，它不仅为历史疗效提供基准，有助于验证预后生物标志物，而且为理解新型治疗序列的疗效提供了参照。尤其在不同病因、不同肝功能的患者群体中，索拉非尼的疗效差异及其预测因素仍需在真实世界背景下进一步阐明。因此，Mahmoud Nazih等人开展了这项研究，旨在真实世界环境中评估索拉非尼治疗晚期HCC的18个月生存结局，并识别影响疗效的关键临床及生化指标。

本研究采用双向队列设计，结合回顾性与前瞻性数据，于2023年6月至2025年1月期间纳入347例经确诊接受索拉非尼一线治疗的晚期HCC患者。研究的关键方法包括利用医院电子病历系统收集基线 demographics、病因、肿瘤特征(BCLC分期、血管侵犯等)、肝功能评分(Child-Pugh、ALBI、MELD)及实验室指标(AFP等)；按照RECIST 1.1标准每3个月进行一次前瞻性影像学评估以确定治疗反应(完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD)；采用CTCAE v5.0标准系统监测不良事件；使用Kaplan-Meier法计算中位总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，并运用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素分析以确定OS和PFS的独立预测因子。

患者基线特征

研究最终纳入292例完成18个月随访的患者进行生存分析。患者中位年龄61岁，72%为男性，肝炎病毒(HCV 59%, HBV 21%)是主要病因，BCLC C期患者占65%。肝功能方面，Child-Pugh A级和B级患者分别占54.5%和45.5%，ALBI 2级者占47%。32%的患者存在血管侵犯，39%的患者基线ECOG评分≥1。

生存结局

全组患者的中位OS为11.3个月，中位PFS为6.4个月。6、12、18个月的OS率分别为69.3%、45.2%和31.1%；相应的PFS率分别为58.6%、36.9%和24.8%。与SHARP试验(10.7个月)结果相近，但优于亚太试验(6.5个月)，这可能与本研究队列中HBV感染率较低(21%)、ALBI 3级患者比例较少(27%)以及血管侵犯率较低(32%)有关。

治疗反应与预后因素

根据RECIST 1.1标准，客观缓解率(ORR)为13.8%，疾病控制率(DCR)为43.2%。多因素Cox分析显示，ECOG评分≥1、AFP>400 ng/mL、ALBI分级3级以及血管侵犯是OS缩短的独立危险因素。值得注意的是，早期获得疾病控制(CR+PR+SD)的患者中位OS显著优于早期进展(PD)者(15.8个月 vs 7.1个月)。

肝功能对生存的影响

肝功能是决定预后的关键因素。Child-Pugh A级患者的中位OS(13.0个月)显著优于B级患者(6.2个月)。同样，Child-Pugh A级患者的PFS(7.2个月)也明显长于B级患者(4.8个月)。ALBI分级在多因素分析中显示出比传统Child-Pugh分级更精细的预后分层能力。

安全性特征

索拉非尼的安全性特征与已知情况一致。任何级别治疗相关不良事件(TRAE)发生率为89.9%，最常见的包括手足皮肤反应(67.1%)、腹泻(58.2%)和疲劳(51.3%)。≥3级TRAEs发生率为45.0%，其中手足皮肤反应(18.4%)和腹泻(12.7%)最常见。多因素分析确定Child-Pugh B级、ECOG≥1和年龄>65岁是发生严重毒性及治疗终止的独立预测因素。

治疗转换与动态标志物

55例(18.8%)患者在影像学进展且肝功能保留良好的情况下转换为二线瑞戈非尼治疗，中位转换时间为5.2个月。早期AFP升高、ALBI恶化以及首次评估未达疾病控制是转换为二线治疗的预测因素。纵向分析显示，无应答者的ALBI和MELD评分进行性恶化。

本研究通过18个月的前瞻性随访，全面描绘了索拉非尼在真实世界晚期HCC患者中的疗效和安全性图谱。研究证实，尽管免疫治疗时代已经到来，索拉非尼在特定人群(尤其是肝功能保留较好的患者)中仍能提供有意义的生存获益。ALBI分级、AFP水平、ECOG状态和早期影像学反应是强有力的预后指标，可用于识别可能从持续治疗中获益或需要早期调整策略的患者。肝功能(通过Child-Pugh分级和ALBI评分评估)仍然是决定索拉非尼疗效和安全性的基石，Child-Pugh B级患者不仅生存期显著缩短，且发生严重肝毒性的风险更高。

研究的临床意义在于为晚期HCC的个体化治疗决策提供了实用工具。在临床实践中，医生可基于上述易获得的预后因素，在治疗早期(如首次影像学评估时)对患者进行风险分层。对于具有不良预后因素(如ALBI 3级、早期进展)的患者，应考虑更密切的监测或及时转换治疗策略。此外，研究强调了对索拉非尼相关毒性(特别是皮肤和胃肠道反应)进行积极管理的重要性，因为 manageable 的早期毒性甚至可能与更好的生存结局相关。这些真实世界数据为索拉非尼在当代HCC治疗序列中的定位提供了重要参考，尤其是在资源有限或免疫治疗不可及的情况下。研究结果支持将肝功能评估、早期治疗反应和毒性管理整合到晚期HCC的系统治疗路径中，以优化患者结局。