美泊利单抗在嗜酸粒细胞性COPD中的心力衰竭信号：机制探讨与临床警示

《The Egyptian Journal of Bronchology》：Heart failure signal with mepolizumab in eosinophilic COPD

本刊推荐：针对MATINEE试验中美泊利单抗组心力衰竭事件增加的现象，研究者开展IL-5靶向生物制剂安全性评估研究，通过机制分析揭示嗜酸粒细胞介导心肌损伤通路（IL-5/嗜酸粒细胞衍生物），提出需加强高风险COPD患者心血管监测，为生物制剂临床应用提供重要安全警示。

　　

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗领域，靶向白细胞介素-5（IL-5）的生物制剂为嗜酸粒细胞表型患者带来了新的希望。然而，2025年《新英格兰医学杂志》发布的MATINEE临床试验却意外发现：接受美泊利单抗（mepolizumab）治疗的患者组出现了心力衰竭事件增加的现象（6/403 vs 2/401）。这一信号犹如警钟，引起了临床医学界的广泛关注。COPD患者本身就有较高的心血管疾病负担，两者共享全身性炎症、内皮功能障碍等病理机制，使得心血管死亡风险甚至可能超过呼吸系统原因死亡。在此背景下，湘潭市中心医院呼吸与危重症医学科的刘志灿、张玲玲和蒋明艳团队在《The Egyptian Journal of Bronchology》发表 correspondence，对这一潜在安全性信号进行了深入剖析。

研究人员主要运用了文献综述和临床试验数据分析方法，通过对MATINEE试验数据的二次分析，结合基础研究证据（包括IL-5转基因小鼠模型实验和嗜酸粒细胞性心肌炎临床研究），并参考比利时全国队列研究中抗IL-5/IL-5R（IL-5受体）疗法的心血管安全性数据，系统评估了美泊利单抗潜在的心脏不良反应风险。

Heart failure signal with mepolizumab in eosinophilic COPD

背景与重要性

COPD与心血管疾病存在密切的病理生理联系。研究表明，COPD患者中心力衰竭发生率显著升高，心血管事件风险明显增加，且心血管死亡可能超过呼吸系统相关死亡。MATINEE试验显示美泊利单抗能降低嗜酸粒细胞性COPD急性加重率，但心力衰竭事件的不平衡分布（美泊利单抗组6例 vs 安慰剂组2例）值得警惕。

可能的生物学机制

IL-5作为驱动嗜酸粒细胞成熟、存活和趋化的关键细胞因子，其过度表达可能导致心肌损伤。嗜酸粒细胞释放的阳离子颗粒蛋白（主要碱性蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白和嗜酸粒细胞过氧化物酶）及细胞因子可诱导心肌坏死、促进血栓形成和激活成纤维细胞。IL-5转基因小鼠模型证实，高嗜酸粒细胞血症可导致明显左心室肥厚和收缩功能障碍。此外，嗜酸粒细胞源性IL-4在实验模型中驱动从嗜酸粒细胞性心肌炎向扩张型心肌病的进展。

临床相关性

在嗜酸粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）中，以IL-5介导的嗜酸粒细胞增多为主的抗中性粒细胞胞质抗体阴性患者更常发生心力衰竭，这支持了IL-5驱动的炎症过程与心脏损伤的关联。

非类效应可能性

对比研究显示，抗IL-5/IL-5R疗法（美泊利单抗或贝那利珠单抗）与常规非生物疗法相比，心衰风险反而降低（调整后风险比0·63）。瑞利珠单抗（reslizumab）因使用人数少无法分析，个案报告未提示一致的心脏安全信号。长期安全性研究也未发现嗜酸粒细胞耗竭相关的新不良反应。

未来研究方向

需要MATINEE数据集的事后分析或聚焦心血管事件的临床试验汇总分析来澄清关联。前瞻性登记和真实世界药物流行病学研究对捕捉美泊利单抗治疗患者的心血管结局至关重要，这些研究应调整基线心血管风险因素并探索嗜酸粒细胞计数与心脏结局的相互作用。

本研究通过对MATINEE试验中心力衰竭信号的多维度分析，揭示了IL-5靶向治疗在COPD患者中潜在的心血管风险。尽管当前证据尚不能确立因果关系，但考虑到COPD患者固有的高心血管负担和实验研究提示的嗜酸粒细胞介导心肌损伤机制，这一信号值得高度重视。研究强调在扩大生物制剂应用于COPD人群前，需要加强心血管安全监测，并通过更大型的临床研究和真实世界证据进一步验证这一关联。该发现为COPD个体化治疗策略的安全优化提供了重要参考，推动了呼吸系统疾病治疗与心血管安全交叉领域的研究进程。