综述：急性髓系白血病耐药性的表观遗传机制：小分子靶向治疗进展

《Frontiers in Pharmacology》：Epigenetic mechanisms of drug resistance in acute myeloid leukemia: advances in small-molecule targeted therapy

本综述系统阐述了急性髓系白血病（AML）中DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑及非编码RNA等表观遗传机制如何驱动化疗、靶向及免疫治疗耐药，并重点探讨了针对DNMTs、HDACs、IDH1/2、EZH2等关键靶点的小分子抑制剂（如阿扎胞苷、维奈克拉联合方案）的研发进展与组合策略，为克服AML耐药、提升疗效提供了新的视角和方向。

　　

1 引言

急性髓系白血病（AML）是一种高度侵袭性的血液恶性肿瘤，其特征是显著的生物学异质性，由造血干细胞和祖细胞的克隆性扩增驱动。它是成人中最常见的急性白血病形式，诊断中位年龄约为68岁，发病率随年龄增长而增加。传统化疗（如“7+3”方案）的临床结果并不理想，患者中位总生存期（OS）仍限于12-18个月。这些不满意的结果主要归因于AML显著的遗传和分子异质性，从而导致治疗耐药和疾病复发。

治疗耐药仍然是AML治愈性治疗中最难以克服的障碍。虽然许多患者最初对诱导化疗有反应，但相当大比例的患者最终会经历复发，通常伴随着更具侵袭性的疾病表型和对后续治疗的反应性降低。这种耐药性是由复杂的生物机制网络驱动的，包括关键调控基因（如FLT3、TP53、NPM1）的突变、药物外排转运蛋白（如P-糖蛋白）的过表达、凋亡逃逸以及使白血病细胞能够在化疗诱导的压力下存活的代谢重编程。此外，对常规疗法天然耐药的白血病干细胞（LSCs）在治疗后持续存在，并有助于疾病的长期维持。白血病细胞与骨髓微环境之间的相互作用通过创造一个促进细胞存活和降低药物疗效的保护性生态位来加强耐药性。新出现的证据强调了表观遗传失调在AML化疗耐药中的关键作用，这为治疗干预提供了一个潜在的途径。

在导致AML治疗耐药的各种机制中，表观遗传失调已成为治疗失败的核心驱动因素。DNA甲基转移酶3α（DNMT3A）、十一易位2（TET2）和异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）等关键表观遗传调控因子的突变会导致异常的DNA甲基化谱，损害造血分化并引发化疗前耐药。染色质修饰酶（包括zeste同源物2增强子（EZH2）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs））的失调活性会抑制促凋亡基因的表达，从而增强白血病细胞在治疗期间的存活。表观遗传异常也促进了白血病的发生，并支持了处于静息状态、耐药的LSCs的持续存在，这是复发的主要原因。值得注意的是，与基因突变不同，表观遗传变化是可逆的，这为治疗干预提供了有希望的机会。表观遗传调控因子的药理学靶向已被证明可以恢复正常的基因表达，并使AML细胞（包括LSCs）对常规和新疗法敏感。

鉴于表观遗传失调在AML耐药中的关键作用，探索耐药背后的表观遗传机制以及开发小分子靶向疗法已成为癌症研究的关键领域，特别是对于血液肿瘤。针对特定表观遗传通路的小分子抑制剂在逆转AML细胞耐药性和增强治疗效果方面具有巨大潜力。此外，表观遗传异常为联合疗法的开发提供了强有力的机制基础。通过战略性地整合具有不同作用机制的药物，有可能提高治疗耐受性、降低毒性并增加疗效——这些考虑对于老年患者以及患有难治性或复发性疾病的患者尤为重要。

2 AML耐药的表观遗传机制

表观遗传改变——包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA介导的调控——在不改变底层DNA序列的情况下深刻影响基因表达。这些修饰调节基本的细胞过程，如增殖、分化、凋亡和药物反应，从而使白血病细胞能够在治疗压力下存活。AML中的表观遗传失调通过重编程转录网络和上调与治疗耐药相关的基因，在驱动耐药性方面起着关键作用。这些表观遗传机制的复杂性和可逆性不仅加强了白血病细胞的存活，也为治疗干预提供了有希望的靶点。

2.1 DNA甲基化

DNA甲基化是一种基本的表观遗传修饰，通过向基因启动子区域CpG岛内的胞嘧啶残基添加甲基基团来调节基因表达。在AML中，异常的DNA甲基化表现为启动子高甲基化和全局低甲基化。肿瘤抑制基因（如TP53、CDKN2A和MLH1）的启动子高甲基化导致转录沉默，有助于白血病的发生和凋亡抵抗。相反，DNA低甲基化通常与DNMT3A突变相关，促进基因组不稳定和癌基因激活，从而抑制分化和凋亡，同时增强白血病细胞的存活和增殖。此外，异常的DNA去甲基化通过重新激活癌基因和抑制肿瘤抑制通路来促进化疗耐药，使白血病细胞能够逃避治疗诱导的凋亡。

2.1.1 DNA甲基转移酶（DNMTs）

DNA甲基化是最早被发现和研究最广泛的表观遗传修饰之一。它主要由DNMTs催化，介导甲基基团添加到胞嘧啶残基的第五个碳上，特别是在CpG二核苷酸区域。这种修饰通常与转录抑制相关，并在维持基因表达稳定性、调控细胞命运决定和保持染色体完整性方面发挥关键作用。

DNMT家族包括三个主要成员：DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，它们在维持或建立DNA甲基化模式方面具有不同的功能。DNMT1主要负责在DNA复制过程中维持甲基化，在AML中经常上调，导致如TP53和CDKN2A等基因的持续沉默，从而损害凋亡并减弱DNA损伤反应。DNMT3A和DNMT3B负责从头DNA甲基化。DNMT3A R882突变体对蒽环类药物表现出显著的耐药性，而TET2缺失使对HMA的反应率降低40%。DNMT3A突变与不良预后和对基于蒽环类化疗（如柔红霉素）的耐药性相关。虽然DNMT3B突变较少见，但DNMT3B在维持LSCs的表观遗传景观和调控与复发和治疗耐药相关的基因网络方面起着至关重要的作用。

此外，DNMTs通过改变基因表达和信号活性来促进AML化疗耐药。TP53/BCL-2轴是导致AML化疗耐药的关键表观遗传调控机制。BCL-2启动子的低甲基化导致其过表达，从而损害TP53介导的凋亡信号并支持白血病细胞存活。使用DNMT抑制剂（如5-氮杂胞苷和地西他滨）治疗可恢复BCL-2甲基化，重新激活凋亡通路并提高化疗敏感性。DNMT3A也抑制CDKN2A，减少p16-INK4A和p14ARF的表达，从而损害p53信号并导致不受控制的增殖。类似地，MDR1启动子区域的低甲基化促进P-糖蛋白的表达，P-糖蛋白主动外排化疗药物并减少细胞内药物积累。在JAK/STAT5轴中，FLT3-ITD突变激活STAT5，后者上调DNMT1和DNMT3A，驱动全局启动子高甲基化并促进LSC的持续存在。DNMT介导的转录因子（如HOXA9和GATA2）的抑制进一步支持LSC的静息和免疫逃逸。此外，DNMT依赖性对Wnt通路拮抗剂（包括DKK1、SFRP1和WIF1）的沉默促进了持续的Wnt/β-连环蛋白信号传导，这与化疗耐药和疾病持续存在有关。

2.1.2 TET蛋白

TET酶家族（包括TET1、TET2和TET3）通过催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）来促进主动DNA去甲基化，这是DNA去甲基化过程中的关键中间体。这一过程在调控涉及造血分化、凋亡和免疫功能的基因表达程序中起着重要作用。在TET酶中，TET2是AML中最常发生突变的，在15%-20%的患者中观察到功能缺失变异。这些突变导致5hmC水平降低和广泛的DNA高甲基化，从而引起分化、DNA修复、凋亡和免疫监视关键调控因子的转录抑制。功能上，TET2缺陷增强了LSCs的自我更新能力，损害终末分化，并导致对细胞毒药物和低甲基化剂（HMAs）的敏感性降低。此外，TET2突变与对HMA（如阿扎胞苷和地西他滨）的原发性和继发性耐药相关，这些HMA依赖功能性TET活性来诱导DNA低甲基化。

除了基因突变的影响外，TET蛋白还受到调控代谢物的影响。TET酶活性所需的一个关键辅因子是IDH，尤其是IDH2。虽然IDH传统上不被归类为表观遗传调控因子，但其突变——最显著的是IDH1-R132H和IDH2-R140Q——对表观遗传修饰，特别是在AML中，具有深远影响。通常，三羧酸循环中的关键中间体异柠檬酸在IDH的作用下正常转化为α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG是TET2的关键辅因子，支持其在DNA去甲基化中的作用。IDH1/2突变导致新形态的2-羟基戊二酸（2-HG）产生，后者抑制TET2活性，破坏DNA去甲基化，并导致AML中的表观遗传失调。这种抑制进一步降低了5hmC水平，并导致参与髓系分化、凋亡和肿瘤抑制的基因启动子高甲基化，从而促进白血病的发生和治疗耐药。值得注意的是，AML患者中TET2和IDH1/2的共突变协同破坏了DNA去甲基化。这种联合的表观遗传失活导致更显著的启动子高甲基化和转录沉默，进一步强化了白血病的转化并降低了对HMA和常规化疗的反应。

2.2 组蛋白修饰

组蛋白修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，是关键的表观遗传调控因子，并通过调节染色质结构和基因表达，深入参与AML的耐药发展和疾病进展。此外，组蛋白修饰与白血病干细胞的功能密切相关，后者通常是化疗耐药的主要来源。LSCs通过异常的组蛋白修饰维持自我更新和不受控制的增殖，导致白血病的持续存在及其对治疗的耐药性。鉴于其关键作用，理解组蛋白修饰机制对于识别新的治疗靶点和开发更有效的治疗策略至关重要。

2.2.1 组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化和去乙酰化在调节基因表达方面都至关重要，显著影响AML的化疗耐药。乙酰化和去乙酰化之间的平衡对于维持适当的染色质结构以进行有效的基因表达调控至关重要。

组蛋白在赖氨酸残基（如H3K9、H3K27和H4K16）上的乙酰化中和了其正电荷，使染色质变得松散，并促进与干性、ABC药物转运蛋白、DNA修复和抗凋亡通路相关的基因转录，共同构成了AML细胞对化疗和靶向药物的耐药基础。这种动态的乙酰化-去乙酰化平衡增强了染色质可塑性，使得在治疗压力和骨髓微环境内能够快速激活适应性生存回路。此外，AML干细胞亚群保留特定的乙酰化标记以维持干细胞基因表达并减弱药物流入，从而降低如阿糖胞苷等药物的疗效。最终，这些表观遗传适应促进了在治疗压力下耐药白血病克隆的选择和扩增，这表明调节组蛋白乙酰化动力学的干预措施可能是克服AML耐药的一个可行途径。

此外，组蛋白乙酰化是一种常见的由组蛋白乙酰转移酶介导的翻译后修饰。HATs催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到组蛋白尾部的赖氨酸残基上。这种修饰中和了赖氨酸的正电荷，导致更松弛的染色质结构，便于转录因子与DNA结合，从而增强基因转录。这促进了包括MYC、HOXA9和MEIS1在内的癌基因的表达，这些基因维持AML细胞增殖并阻断分化。此外，HATs通过影响激活生存通路的转录因子来支持AML细胞增殖，并可能有助于化疗耐药。AML中的突变与异常的组蛋白乙酰化相关，其突变可以改变赖氨酸去甲基化酶活性并增强组蛋白去乙酰化，导致2-HG积累。这种癌代谢物抑制HDAC活性，抑制凋亡相关基因，并进一步增强耐药性。这些相互关联的机制进一步突出了组蛋白修饰在AML发病机制及其对治疗耐药贡献中的关键作用。

BET蛋白家族作为表观遗传“阅读器”，结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，并招募介体复合物和P-TEFb复合物以促进RNA聚合酶II的转录起始和延伸。AML通常由致癌超级增强子驱动，这些增强子高度依赖BRD4。使用BET抑制剂可选择性地将BRD4从这些超级增强子域置换，导致关键癌基因表达下调，诱导白血病分化和AML细胞凋亡。在携带MLL重排或NPM1突变的模型中，对BET抑制的敏感性显著增强。此外，BRD4参与调节活性氧水平和自噬通路，从而影响白血病细胞存活。AML细胞也表现出全局H3乙酰化减少，部分归因于致癌融合蛋白异常招募HDACs。因此，将BET抑制剂与DNMT或HDAC抑制剂配对的联合策略可以恢复乙酰化依赖的转录调控，改善临床反应并克服对BET治疗的耐药。

总之，靶向p300/CBP以限制AML增殖的治疗原理被提出，为改善AML治疗结果提供了一个多管齐下的表观遗传策略。

2.2.2 组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化导致组蛋白尾部赖氨酸残基上的乙酰基被移除，恢复其正电荷，增强组蛋白-DNA亲和力，并促进更紧凑、转录抑制的染色质状态。在AML中，这种压缩沉默肿瘤抑制基因和分化相关基因，从而保留白血病基因表达程序并阻断髓系细胞分化。对AML原始细胞的广泛全基因组分析显示，启动子区域的组蛋白H3乙酰化普遍减少，与基因的转录抑制相关。此外，这种染色质浓缩状态通过抑制凋亡通路、增强DNA修复机制和加强药物外排及生存回路来支持AML细胞耐药，从而使肿瘤克隆能够逃避细胞毒和靶向治疗。这些表观遗传变化也有助于干细胞样AML亚群中的细胞静息，促进它们在治疗压力下的持续存在。由此产生的选择性优势使得难治性克隆出现，强调了靶向乙酰化和去乙酰化染色质状态之间的平衡以克服AML治疗耐药的重要性。

组蛋白去乙酰化主要由HDACs和sirtuins介导，通过压缩染色质来抑制转录，从而沉默AML细胞中的肿瘤抑制基因和分化程序。I类HDACs在AML中经常过表达，并形成辅抑制因子复合物，使关键基因的组蛋白去乙酰化，导致染色质压缩和这些肿瘤抑制子的转录沉默，从而促进不受控制的增殖和凋亡抵抗。HDAC2通过抑制肿瘤抑制基因如p16INK4a和p21来促进AML的耐药。类似地，HDAC3也抑制参与DNA损伤反应和细胞周期检查点的基因，使AML细胞能够逃避化疗诱导的基因毒性应激。HDAC6也使非组蛋白底物去乙酰化，稳定致癌客户蛋白，增强白血病细胞在化疗压力下的存活。

总之，失调的组蛋白去乙酰化建立了一个有利于AML进展和治疗耐药的表观遗传环境。靶向HDACs为重编程染色质状态、恢复肿瘤抑制功能和提高AML治疗结果提供了一个有希望的方法。

2.2.3 组蛋白甲基化

组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰，通过向组蛋白上的特定赖氨酸残基添加甲基基团来调节基因表达。这些修饰根据特定的组蛋白残基和甲基化类型影响基因活性。例如，H3K4的三甲基化通常与转录活跃区域相关，而H3K27的三甲基化与转录抑制相关。在AML中，组蛋白甲基化的改变可以影响关键肿瘤抑制基因的表达，并导致耐药。

组蛋白甲基转移酶EZH2催化H3K27的三甲基化，导致基因表达变化。在AML中，EZH2的过表达导致肿瘤抑制基因的下调，促进白血病细胞增殖并增加对化疗的耐药性。另一种重要的修饰是H3K9三甲基化，由SUV39H1和SETDB1催化。在AML中，H3K9me3水平升高有助于肿瘤抑制基因的抑制，增强耐药性并使白血病细胞能够逃避化疗诱导的凋亡。SUV39H1和SETDB1在AML中的过表达进一步加强了这些效应，促进了疾病的进展和治疗耐药。相比之下，H3K4me3是转录活跃区域的标志，通常与基因激活相关。导致H3K4me3水平失调的突变通过激活癌基因和增强化疗药物耐药性而与AML耐药相关。

2.2.4 组蛋白去甲基化

组蛋白去甲基化酶通过从组蛋白上移除甲基基团，在调节染色质结构和基因表达方面起着至关重要的作用。这些修饰可以改变染色质可及性和基因活性，影响诸如癌症耐药等过程。特定的去甲基化事件可以逆转基因表达的抑制，从而影响导致AML化疗耐药的机制。

组蛋白去甲基化酶JMJD3通过移除H3K27me3标记在调节基因表达中发挥重要作用。在AML中，JMJD3的过表达与化疗耐药性增加相关。这是通过移除H3K27me3，导致促进白血病细胞增殖和存活的基因重新激活，从而促进对化疗诱导的细胞毒性的抵抗。组蛋白去甲基化酶JMJD1A也参与组蛋白去甲基化，特异性靶向H3K9me1和H3K9me2。JMJD1A移除这些甲基标记通过激活与细胞存活相关的基因进一步促进化疗耐药。赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）在AML中经常过表达。LSD1的过表达有助于肿瘤抑制基因的抑制，从而增强白血病细胞存活并增加对化疗的耐药性。此外，IDH突变也被发现会改变组蛋白甲基化模式，导致2-HG积累，抑制组蛋白去甲基化酶的活性。这种抑制导致异常的组蛋白甲基化，破坏基因表达并促进白血病细胞增殖和化疗耐药。

2.2.5 组蛋白磷酸化

组蛋白磷酸化是涉及DNA修复、细胞周期进程和抗凋亡通路的关键调控机制，特别是在AML耐药的背景下。组蛋白变体H2AX是DNA损伤反应的核心。AML细胞中H2AX的过度磷酸化增强了DNA修复活性，与对化疗药物的耐药性增加相关。此外，MAPK通路介导AML细胞中组蛋白H3丝氨酸10的磷酸化。这种激活促进细胞增殖并抑制化疗诱导的凋亡，进一步导致耐药性。另外，Aurora激酶磷酸化H3的丝氨酸10和28，促进有丝分裂进程和细胞周期推进。总之，这些磷酸化事件形成了一个复杂的表观遗传网络，驱动AML细胞存活和治疗耐药。

2.2.6 组蛋白泛素化

组蛋白泛素化是一种关键的表观遗传修饰，调节染色质重塑和基因表达，在AML耐药中扮演重要角色。E3泛素连接酶RNF2介导组蛋白H2A赖氨酸119的单泛素化，导致染色质压缩和肿瘤抑制基因的转录沉默。AML细胞中RNF2的过表达与通过抑制化疗反应关键基因来增强耐药性相关。类似地，多功能蛋白UHRF1促进组蛋白H3泛素化并协调DNA甲基化。AML细胞中UHRF1表达升高驱动异常的基因表达模式，导致化疗耐药。这些泛素化事件共同突出了AML中复杂的表观遗传调控网络，为克服耐药提供了潜在的治疗靶点。

2.3 染色质重塑

染色质重塑是一种基本的表观遗传过程，动态改变染色质结构以调节DNA可及性和基因表达，在AML化疗耐药中发挥关键作用。染色质重塑复合物的失调影响关键过程，如DNA修复、细胞周期进程、凋亡和干细胞样特征，所有这些都有助于化疗耐药。

在SWI/SNF复合体中，BRG1和BRM作为ATP酶重组染色质并支持DNA修复；它们的缺失会破坏正常的基因表达，增加AML细胞对化疗的耐药性。SMARCB1维持染色质处于开放状态并激活肿瘤抑制基因。类似地，SMARCB1的突变可能抑制凋亡并增加化疗耐药的风险。ARID1A/ARID1B参与染色质定位和DNA损伤反应，它们的缺失可能导致DNA损伤反应受损，通过TGF-β1/SMAD3信号传导促进化疗耐药。在ISWI复合体中，SMARCA5参与调节DNA复制和转录，并调节白血病细胞的分化。SMARCA5的突变可能导致染色质浓缩，降低化疗药物的核通透性。

2.4 非编码RNA调控

非编码RNA是AML中基因表达和染色质结构的关键调控因子，特别是在耐药性的发展中。失调的ncRNA，包括microRNA、长链非编码RNA和环状RNA，破坏细胞稳态并降低治疗效果。例如，miR-155通过靶向肿瘤抑制子来抑制凋亡，从而促进对阿糖胞苷和蒽环类药物的耐药性，而下调的miR-29b未能抑制DNMT3A/B，导致肿瘤抑制子高甲基化和地西他滨敏感性降低。类似地，lncRNA UCA1激活AKT/mTOR信号传导并上调MDR1，赋予对阿霉素和阿糖胞苷的耐药性，而NEAT1通过招募EZH2进行H3K27me3介导的沉默并稳定ATR/CHK1信号传导来增强DNA损伤修复。此外，circPAN3海绵式吸收miR-153-3p以上调BCL2，减少阿糖胞苷诱导的凋亡，并调节RNA聚合酶II活性以重塑白血病转录组。这种复杂的ncRNA网络驱动AML化疗耐药，突出了靶向miR-155、UCA1或circPAN3以恢复治疗敏感性和改善临床结果的治疗潜力。

3 AML表观遗传药物的治疗策略

由于对表观遗传调控的更深入理解，AML近年来见证了显著的治疗进展。针对DNA甲基化、组蛋白修饰和代谢失调的表观遗传疗法为分子定义的AML亚型提供了精准治疗选择。

虽然低剂量DNA甲基转移酶抑制剂和溴结构域抑制剂等表观遗传单药疗法已证明能够根除化疗诱导的衰老AML亚群、消耗白血病干细胞样细胞并增强难治性AML的初始反应，但作为独立方案，其疗效受到显著限制。这主要是由于内在和适应性的转录可塑性、异质性耐药机制以及脱靶细胞毒性和血液学毒性。原发耐药和获得性耐药需要更深入的分子表征。一个关键的治疗挑战在于临床反应延迟，这与AML中观察到的快速疾病进展形成鲜明对比。这种动力学差异促使人们研究合理的联合策略，特别是与BCL-2抑制剂或免疫检查点调节剂联合，以加速治疗效果并减轻早期治疗失败。

这些见解强调了一个更广泛的必要性：表观遗传联合方案的设计必须基于AML中存在的特定潜在染色质和转录耐药机制。例如，持续的H3K27me3标记——反映了由EZH2/PRC2活性介导的肿瘤抑制基因的转录抑制——为将EZH2抑制剂与DNA去甲基化剂联合使用提供了直接的机制原理。同样，AML中BET抑制后观察到的转录反弹与组蛋白乙酰转移酶p300介导的补偿性反馈回路有机制关联。通过明确地将机制生物标志物与靶向干预联系起来，治疗设计可以实现更紧密的概念流程——从而最大化协同作用、克服适应性耐药并可能降低毒性。未来的研究应侧重于克服耐药机制和优化联合策略以改善临床结果。

3.1 AML耐药的单药治疗

表观遗传调控药物在AML耐药的单药治疗中已显示出显著的临床价值。阿扎胞苷和地西他滨是最常见的HMAs，作为标准一线单药治疗对于新诊断的、老年或不适合强化“7+3”诱导化疗的AML患者具有关键重要性。多项前瞻性试验表明，与支持性护理或低剂量阿糖胞苷相比，这些HMA显著提高了完全缓解率、输血独立性和中位OS。作为单药治疗，它们通常将这一特定患者群体的生存期延长至约7-11个月。然而，它们作为单一药物的疗效受到快速酶降解的限制。此外，阿扎胞苷和地西他滨主要以肠外形式提供，需要患者在每28天治疗周期的5或7个连续日内到治疗中心就诊，这给受AML影响的老年人群带来了沉重负担。

为了延长持续时间并减轻患者负担，下一代HMA正在临床评估中。SGI-110是一种第二代DNMTi，是地西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸缀合物，可抵抗胞苷脱氨酶的降解，赋予体内长时间暴露和增强的临床活性。一项涉及606名老年AML患者的III期试验表明，与强化化疗相比，SGI-110在2个月时降低了健康相关生活质量恶化的风险。其药代动力学稳定性和良好的安全性使SGI-110成为髓系恶性肿瘤联合治疗的有希望的候选者。口服阿扎胞苷代表了一种可以延长给药时间以维持治疗活性的低甲基化剂，已获得FDA和EMA批准，作为不适合造血细胞移植的成年AML患者的维持治疗。CC-486的药代动力学和药效学特征与注射用阿扎胞苷制剂不同。此外，先前的研究已证明CC-486在对去甲基化药物注射制剂产生耐药的患者中具有持续疗效。一项在初始诱导缓解后接受维持治疗的AML患者中进行的III期试验显示，与安慰剂相比，CC-486的OS和RFS更优，且耐受性良好。口服地西他滨/西达脲苷在一项89名不适合化疗的AML患者的随机交叉研究中实现了与静脉注射DAC相当的药代动力学和中位OS。DEC-C支持家庭治疗，因此可能减轻治疗负担并提高依从性，这对老年患者尤其有价值。

在HMA递送创新解决耐受性和便利性关键挑战的同时，在靶向AML内特定分子脆弱性方面也取得了同步进展。新型突变选择性IDH1抑制剂可抑制新形态酶活性以减少致癌2-HG积累，从而恢复生理性DNA甲基化模式。这些药物被FDA批准作为IDH突变复发/难治性AML成年患者的一线治疗。临床结果显示，在IDH1突变R/R AML中，伊沃西地尼单药治疗分别达到63%和72%的CR/CRi率，估计1年OS为76%-78%。伊那西地尼联合阿扎胞苷的I期数据显示CR率为57%，CR+CRi率为70%，且耐受性和安全性良好。

尽管对驱动AML耐药的表观遗传机制进行了广泛研究——包括组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA失调——但针对这些通路的单药治疗面临重大挑战。表观遗传网络的高度复杂性和冗余性允许在抑制一个节点时激活补偿通路。肿瘤异质性和表观遗传可塑性进一步使得能够选择逃避单药治疗的耐药亚克隆。此外，生物学限制，如HMA对细胞分裂的依赖性和靶向非编码RNA的困难，限制了疗效。安全性问题也源于表观遗传调控因子在正常细胞中的广泛作用，例如HDAC或组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂狭窄的治疗窗口。这些障碍与其他血液恶性肿瘤中表观遗传单药疗法的成功形成鲜明对比。这些相同药物在耐药AML中的显著无效源于疾病特异性脆弱性。

临床证据支持使用合理的联合方案，同时靶向补偿性生存回路和微环境支持。例如，维奈克拉联合低甲基化剂在不适合强化化疗的患者中实现了超过70%的CR/CRi率。类似的策略，如HMA联合TGF-β通路抑制剂以减轻基质介导的保护，已在临床前显示出前景。此外，同时靶向EZH2和BRD4的双重