综述：氧化应激及其相关表观遗传修饰在血管钙化中的作用：机制与进展

本综述系统阐述了氧化应激通过表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA）调控血管平滑肌细胞（VSMC）向成骨样细胞转分化的新进展，揭示了活性氧（ROS）与表观遗传修饰在血管钙化（VC）中的双向调控环路，为防治心血管疾病提供了新的理论视角和潜在靶点。

　　

血管钙化（Vascular Calcification, VC）是动脉壁上发生病理性羟基磷灰石沉积的过程，被视为晚期血管疾病的标志性事件，也是不良心血管事件的强预测因子。其核心机制在于血管平滑肌细胞（VSMC）从收缩表型向成骨样表型的转分化，这一过程伴随着收缩标志物（如SM22α、α-SMA）的下调和成骨转录因子（如RUNX2、MSX2、ALP）的上调。

氧化应激与血管钙化

氧化应激在VC的启动和进展中扮演着关键角色。当活性氧（ROS）如超氧阴离子（O₂^•?）、过氧化氢（H₂O₂）的产生超过超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化防御系统的清除能力时，便会引发氧化损伤。线粒体电子传递链（ETC）和NADPH氧化酶（NOX）是血管细胞中ROS的两个主要来源。线粒体功能障碍（如DRP1介导的过度分裂、mtDNA损伤、线粒体通透性转换孔（MPTP）的持续开放）会导致ROS爆发。同时，磷酸盐（Pi）通过磷酸盐转运蛋白（PiT-1/-2）和线粒体磷酸载体（PiC）进入细胞，引起线粒体超极化和ROS过量产生。高水平的ROS不仅直接促进VSMC向成骨样细胞转分化，还通过晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（RAGE）等途径加剧钙化。反之，抗氧化干预（如黄酮类化合物槲皮素、木犀草素）则能缓解VC。

表观遗传调控与氧化应激在血管钙化中的相互作用

表观遗传机制构成了氧化应激与VC之间的重要桥梁。

DNA甲基化

DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，通常导致基因启动子CpG岛甲基化和基因沉默。TET双加氧酶则负责氧化5-甲基胞嘧啶（5mC）去甲基化。氧化应激可上调DNMTs活性，例如，H₂O₂能通过降低ALP和RUNX2基因的甲基化水平来促进VSMC的成骨分化。高磷条件也会上调DNMTs，增加SM22α启动子甲基化，从而抑制其表达。另一方面，DNA甲基化也影响ROS稳态。叶酸补充可通过提高S-腺苷甲硫氨酸（SAM）/S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）比率增强DNMT活性，甲基化并抑制血管过氧化物酶1（VPO1）的表达，发挥血管保护作用。甚至线粒体DNA（mtDNA）也能被甲基化（如PDGF-BB刺激下DNMT1易位至线粒体甲基化D-loop），影响线粒体功能和ROS产生。

组蛋白修饰

组蛋白修饰是另一关键表观遗传层面。

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  组蛋白乙酰化： 组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）动态调控乙酰化水平。氧化应激（如H₂O₂）可抑制HDAC1、HDAC6等活性，影响基因表达。NOX4介导的氧化应激还能促进HDAC4的氧化修饰和核转位。乙酰辅酶A作为乙酰基供体和代谢物，将细胞代谢与组蛋白乙酰化联系起来。去乙酰化酶Sirtuins（SIRTs）是NAD⁺依赖的deacetylases，如SIRT1可通过去乙酰化p53、减少NOX来源的ROS，对抗氧化应激和VC。木犀草素激活SIRT1/CXCR4信号通路也被证明能抑制H₂O₂诱导的VSMC钙化。
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  组蛋白甲基化： 组蛋白甲基转移酶（HMTs，如SETD7）和去甲基化酶（HDMs，如JMJD2B/KDM4B）精细调控甲基化标记。ROS可通过激活核因子κB（NF-κB）等信号通路影响组蛋白甲基化，进而调控炎症和成骨相关基因（如RUNX2）表达。SETD7还能负向调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的转录活性，并影响PGC1α和抗氧化酶（SOD2、过氧化氢酶）的表达，从而参与ROS信号调节。组蛋白去甲基化酶JMJD家族依赖Fe(II)、O₂和α-酮戊二酸（α-KG），其活性受线粒体代谢产物（如琥珀酸、富马酸）影响，也将线粒体功能与表观遗传紧密相连。

MicroRNAs (miRNAs)

miRNAs作为重要的转录后调控因子，在VC中作用显著。氧化应激可改变多种miRNAs的表达。例如，miR-4463下调会促进VSMC成骨转分化；miR-92b-3p参与缺氧诱导的VSMC增殖调控；氧化应激下过度活化的PARP1会抑制miR-204表达，从而解除其对RUNX2的抑制，促进钙化。这些ROS敏感的miRNAs构成了氧化应激与表观遗传调控之间的又一反馈回路。

总结

血管钙化是一个由氧化应激和表观遗传重编程共同驱动的复杂过程。磷酸盐超载导致的代谢改变（如TCA循环活跃）增加了线粒体ROS产生，代谢中间产物（如乙酰辅酶A、SAM、α-KG）直接将氧化应激与表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白乙酰化/甲基化）联系起来。这些表观遗传变化进而调控关键基因（如RUNX2、炎症因子、抗氧化酶）的表达，影响VSMC命运。同时，表观遗传机制也反馈调节ROS稳态。靶向这一氧化应激-表观遗传轴可能为血管钙化的防治开辟新途径。未来研究需进一步阐明特定表观遗传标记（如H3K9me3、H3K4me1）和非编码RNA在此过程中的精确作用及相互对话。