综述：微生物组在胃癌进展中的影响及治疗策略

《Frontiers in Medicine》：Microbiome influence in gastric cancer progression and therapeutic strategies

本综述系统阐述了胃微生物组在胃癌发生发展中的关键作用，不仅聚焦于幽门螺杆菌（H. pylori）的致癌机制（如CagA、VacA毒素），还深入探讨了口腔-胃-肠轴微生物失调（Dysbiosis）如何通过激活NF-κB、IL-6/STAT3等信号通路，驱动慢性炎症、免疫逃逸及表观遗传重编程，并展望了基于微生物组调控的精准治疗新策略（如益生菌、粪菌移植FMT）以改善化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效。

　　

引言

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤和第四大癌症相关死因，其发生发展与胃微生物组的生态平衡密切相关。虽然幽门螺杆菌（H. pylori）被确认为主要的微生物风险因素，但新兴证据强调了胃微生物组失调更广泛的致癌潜力。本综述系统梳理了胃内及沿胃-肠轴分布的微生物群落如何促进胃癌发生的最新进展，并探讨了基于微生物组调控的治疗新策略。

风险因素及其与微生物组的关系

胃癌发生受到微生物和环境风险因素的共同影响，这些因素重塑胃生态系统并破坏黏膜稳态。幽门螺杆菌（H. pylori）感染是最明确的危险因素，通过诱发慢性胃炎、持续氧化应激和上皮屏障破坏促进肿瘤发生。除H. pylori外，宏基因组学研究显示胃癌组织中梭杆菌属（Fusobacterium）、链球菌属（Streptococcus）和乳杆菌属（Lactobacillus）等菌群丰度增加，这些微生物可能通过产生促炎代谢物、改变胃内pH值和激活致癌信号通路加剧癌变。生活方式因素如吸烟、高盐饮食等也通过改变微生物组成参与致癌过程。

微生物组在胃癌发生中的作用

胃微生物组在正常条件下以耐酸菌属为主，如缓症链球菌（Streptococcus mitis）和罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri），它们通过形成生物膜和尿素酶缓冲机制维持黏膜完整性。当出现微生物失调时，菌群多样性降低，促炎菌群富集，导致黏膜稳态破坏。幽门螺杆菌（H. pylori）感染可诱导慢性炎症反应，激活NF-κB和STAT3信号通路，并产生活性氧（ROS），引起DNA损伤和上皮细胞异常增殖。其毒力因子CagA通过IV型分泌系统注入宿主细胞，干扰SHP2等信号分子，破坏细胞极性；VacA毒素则破坏线粒体功能，抑制T细胞活性。这些机制共同推动胃黏膜病变向肠化生、异型增生及最终腺癌的演变。

非幽门螺杆菌微生物的致癌贡献

具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在胃癌组织中富集，其表面黏附素FadA通过结合E-钙黏蛋白激活NF-κB和IL-6炎症通路，并表达Fap2蛋白以促进免疫抑制。咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）通过TMPC蛋白与宿主annexin A2（ANXA2）受体结合，激活MAPK信号通路从而促进细胞增殖。某些乳杆菌属（如发酵乳杆菌Lactobacillus fermentum）在肿瘤微环境中可能通过产生乳酸诱导免疫耐受，但其具体作用具有菌株和背景依赖性。

微生物组与免疫的相互作用

微生物组通过调控天然淋巴细胞（ILCs）、树突状细胞和T细胞反应影响肿瘤免疫微环境。幽门螺杆菌（H. pylori）可抑制Th1细胞因子并促进ILC2介导的Th2偏倚免疫，导致免疫抑制。痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）等非H. pylori微生物可通过TLR4/PI3K/Akt信号诱导M2型巨噬细胞极化，进一步强化免疫逃逸。微生物代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐，在维持上皮屏障和调节T细胞功能中发挥关键作用。

基于微生物组调控的治疗策略

益生菌（如乳杆菌和双歧杆菌特定菌株）和益生元可通过恢复微生物平衡、增强上皮屏障功能和调节免疫反应来辅助胃癌治疗。研究表明，某些益生菌可增强5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂的化疗敏感性，并减轻治疗相关毒性。粪菌移植（FMT）在早期临床试验中显示出提升免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效的潜力，特别是在恢复微生物多样性和改善CD8⁺ T细胞应答方面。饮食干预如高纤维饮食和发酵食品摄入可增加产短链脂肪酸（SCFAs）菌群，减少促炎状态，而西方饮食模式则可能加剧微生物失调和致癌风险。

幽门螺杆菌根除

早期根除H. pylori是预防胃癌的有效措施，尤其在癌前病变发生前进行可显著降低肿瘤风险。然而，抗生素耐药性问题日益突出，需结合药敏试验制定个体化方案。根除治疗后胃微生物组可能部分恢复，但某些菌群失衡可能持续存在，需进一步干预以促进黏膜愈合。

结论与展望

胃微生物组在胃癌发生、发展和治疗反应中扮演着核心角色。未来研究需整合宏基因组学、代谢组学和免疫谱分析，以区分微生物驱动因素与伴随现象，并推动微生物标志物在风险预测、疗效评估和个体化治疗中的应用。微生物组靶向干预策略有望成为胃癌精准防治的新维度。