卡格列净与选择性SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者心血管风险的现实世界比较研究

《Frontiers in Pharmacology》：Comparative cardiovascular risks of canagliflozin and selective SGLT2 inhibitors in type 2 diabetes

本综述基于大规模真实世界数据，首次系统比较了双重SGLT1/2抑制剂卡格列净与选择性SGLT2抑制剂在无心血管疾病的2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管安全性。研究发现卡格列净组主要不良心血管事件（MACE）风险增加23%，全因死亡率升高49%，尤其出血性卒中风险显著提升35%。研究采用倾向评分匹配（PSM）平衡12,039对患者基线特征，结果对SGLT2抑制剂个体化选择具有重要警示意义，为后续机制研究提供新方向。

　　

研究背景与目的

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂因其降糖效益和明确的心肾保护作用，已成为2型糖尿病（T2DM）治疗的重要选择。卡格列净作为双重SGLT1/2抑制剂，除抑制肾脏SGLT2外，还可通过抑制肠道SGLT1延迟葡萄糖吸收并增强肠促胰素分泌，理论上可能带来额外代谢获益。然而，双重抑制与选择性SGLT2抑制在心血管结局方面的比较证据尚不明确。本研究旨在通过真实世界数据，比较卡格列净与选择性SGLT2抑制剂（恩格列净、达格列净、厄格列净）在无基础心血管疾病的T2DM患者中，对主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率的影响。

研究方法与人群

研究采用回顾性队列设计，基于美国TriNetX协作网络数据库，覆盖超1.18亿患者。纳入2016年1月至2023年12月期间新使用SGLT抑制剂的成年T2DM患者，排除已有心血管疾病、终末期肾病等合并症者。通过1:1倾向评分匹配（PSM）平衡两组基线特征，最终纳入24,078例患者（卡格列净组与选择性SGLT2抑制剂组各12,039例），平均年龄57岁，女性占比47%。主要结局为MACE（心肌梗死、卒中或全因死亡的复合终点），次要结局包括各组分事件及卒中亚型。

研究结果

中位随访期间，卡格列净组MACE发生率为1344例，显著高于选择性SGLT2抑制剂组的1206例（风险比[HR] 1.23，95%置信区间[CI] 1.14–1.33）。全因死亡率差异更为显著（665例 vs. 492例，HR 1.49，95%CI 1.33–1.68）。卒中亚型分析显示，出血性卒中风险在卡格列净组明显升高（HR 1.35，95%CI 1.02–1.79），而缺血性卒中与心肌梗死风险无统计学差异。Kaplan-Meier曲线显示两组结局差异在治疗第一年内即出现，并随时间推移持续扩大。

亚组分析的一致性

亚组分析表明，卡格列净的MACE风险升高在亚洲人群（HR 1.68）、男性（HR 1.24）和年轻患者（<65岁，HR 1.14）中尤为突出。全因死亡率升高趋势在所有亚组（包括不同年龄、性别、糖化血红蛋白[HbA_1c]分层）中均一致存在，提示结果的稳健性。值得注意的是，心肌梗死和总体卒中风险在各亚组均无显著异质性。

机制探讨与文献对比

本研究结果与经典随机对照试验（如CANVAS、CREDENCE）中卡格列净的心血管保护效应似乎存在矛盾。作者指出可能原因包括：研究人群差异（本研究聚焦一级预防人群）、未测量的混杂因素（如用药依从性、社会经济状况），以及SGLT1抑制可能引发的生理学效应（如肠道渗透压变化、腹泻或容量不足倾向）。尤其出血性卒中风险信号虽需谨慎解读，但可能与SGLT1抑制相关的血流动力学改变有关。近期双抑制剂索格列净的SCORED/SOLOIST试验显示心血管获益，提示SGLT1抑制的净效应可能受患者特征、药物特异性等多因素影响。

研究意义与局限性

作为首项大规模直接比较不同SGLT抑制剂心血管风险的真实世界研究，本结果为临床个体化用药提供了重要警示。但作者强调，观察性设计无法排除残余混杂，且结局依赖医疗编码而非中心 adjudication。此外，缺乏死亡原因和具体药物剂量信息也限制了机制深入探讨。这些发现应视为生成假说的探索性证据，需通过头对头随机试验或更精密的研究设计进一步验证。

结论

在无心血管疾病的T2DM患者中，卡格列净起始治疗与选择性SGLT2抑制剂相比，观察到MACE和全因死亡率风险升高，尤其出血性卒中风险值得关注。这一发现凸显了不同SGLT抑制剂在真实世界中的效应异质性，呼吁在临床决策中综合权衡药物特性与患者特征，并推动更深入的机制研究。