综述：基于外泌体调节神经系统疾病铁死亡的机制、治疗潜力与转化挑战

本综述系统阐述外泌体（Exosomes）通过调控GPX4–GSH轴、铁蛋白自噬（ferritinophagy）及抗氧化通路，在脑卒中、阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病中抑制铁死亡（Ferroptosis）的新策略。作者指出外泌体作为天然纳米载体，可跨越血脑屏障（BBB）递送miRNA、蛋白质等活性物质，精准干预脂质过氧化和铁代谢紊乱，为神经保护提供前沿视角，并剖析其临床转化面临的挑战。

　　

1 引言

神经系统疾病，包括脑卒中、创伤性脑损伤（TBI）等急性损伤，以及阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等慢性神经退行性疾病，构成全球重大健康负担。铁死亡作为一种铁依赖性的调节性细胞死亡方式，以铁积累、脂质过氧化和氧化应激为核心特征，被证实是上述疾病的共同病理机制。外泌体作为直径40–160纳米的细胞外囊泡，能够携带microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）及蛋白质等功能性 cargo，穿越血脑屏障（BBB）并靶向调控神经元内的铁死亡信号通路。通过干预GPX4–GSH抗氧化轴、铁蛋白自噬及铁稳态，外泌体在多种神经系统疾病模型中展现出神经保护潜力。本文综述铁死亡的分子机制，并探讨外泌体作为精准递送平台在靶向铁死亡治疗中的前景与挑战。

2 铁死亡的分子机制及其在神经系统疾病中的病理作用

2.1 铁死亡的分子机制

铁死亡的本质是铁催化下的脂质过氧化物累积与氧化应激失衡。其核心调控网络涉及铁代谢紊乱、脂质过氧化启动及抗氧化防御系统失效。

2.1.1 铁稳态失调

细胞内游离Fe²⁺通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧（ROS），直接攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs）。铁输出蛋白ferroportin（FPN）降解及核受体共激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）会进一步释放储存铁，加剧氧化损伤。

2.1.2 脂质过氧化触发

酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）促进PUFAs嵌入膜磷脂，使其易受ROS攻击形成脂质氢过氧化物（PUFA-OOH），破坏膜完整性。

2.1.3 抗氧化防御失效

谷胱甘肽（GSH）及其关键酶GPX4是抑制脂质过氧化的核心防线。系统Xc^–（由SLC7A11和SLC3A2组成）负责胱氨酸摄取，维持GSH合成。GPX4失活或Xc^–抑制将直接诱发铁死亡。

2.1.4 GPX4非依赖性抑制通路

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过还原辅酶Q₁₀（CoQ₁₀）生成抗氧化形式CoQH₂；线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）也可独立维持脂质氧化平衡。

2.2 铁死亡在神经系统疾病中的病理角色

在脑缺血模型中，铁蓄积和GPX4下调可扩大梗死面积，而铁死亡抑制剂ferrostatin-1能改善神经功能。在AD中，tau蛋白K677R突变通过调控NCOA4–FTH1轴减轻铁死亡；PD患者黑质区多巴胺氧化导致GPX4泛素化降解，加速神经元死亡。此外，多发性硬化（MS）患者脑脊液中检测到氧化磷脂积累，抑制铁死亡可延缓疾病进展。

3 外泌体在神经系统疾病中调控铁死亡的策略

3.1 干细胞来源外泌体的作用

间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体通过递送特定miRNA或蛋白质调控铁死亡关键靶点。例如，IL-1β预处理的MSC外泌体上调HSPA5以稳定GPX4；脐带MSC外泌体携带的miR-367-3p通过抑制EZH2，促进SLC7A11表达，增强GSH合成。脂肪干细胞（ADSC）外泌体中的miR-19b-3p可靶向铁调节蛋白2（IRP2），恢复铁稳态。

3.2 不同细胞来源外泌体的比较

M2型小胶质细胞外泌体递送miR-124-3p，抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬；M1型外泌体则可能加剧铁死亡。星形胶质细胞来源外泌体通过保护GPX4活性抵抗hemin诱导的损伤。内皮祖细胞外泌体携带miR-199a-3p，通过抑制SP1减轻内皮细胞铁死亡。

4 外泌体调控铁死亡的分子机制

外泌体 cargo 通过多通路协同抑制铁死亡：

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  miRNA调控：miR-124靶向NCOA4减少铁释放；miR-484抑制ACSL4限制PUFA磷脂合成。
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  蛋白质与lncRNA作用：HSPA5增强GPX4稳定性；lncGm36569作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-5627-5p，上调FSP1表达。
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  抗氧化信号激活：外泌体激活Nrf2/HO-1通路，提升SOD、过氧化氢酶等抗氧化酶活性，协同维持氧化还原平衡。

5 挑战与应用前景

外泌体临床转化面临体内稳定性差、免疫原性、BBB穿透效率低等挑战。工程化改造可提升靶向性，如表面展示狂犬病毒糖蛋白（RVG）肽增强BBB穿透，负载SIRPα变异体延长循环时间。规模化生产需结合切向流过滤（TFF）与尺寸排阻色谱（SEC）提高纯度。此外，外泌体与水凝胶结合可实现局部缓释，优化治疗效果。

6 外泌体疗法的安全性考量

外泌体可能因表面配体与非靶细胞结合引发脱靶效应，或携带异源MHC分子激活免疫反应。通过CRISPR-Cas9敲除供体细胞B2M基因降低免疫原性，联合超速离心与抗体柱纯化去除杂质，可提升安全性。临床前需系统评估免疫毒性、器官病理及长期致癌风险。

7 结论

外泌体通过多分子协同调控铁死亡核心通路，为神经系统疾病提供了兼具精准性与生物相容性的治疗新范式。未来需通过工程化改造、标准化生产及严谨安全性验证，推动其向临床转化。