综述：肠道菌群来源生物活性化合物在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的分子机制与临床应用

《Frontiers in Immunology》：Molecular mechanisms and clinical applications of gut microbiota-derived bioactive compounds in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

本综述系统阐述了肠道菌源生物活性化合物（如短链脂肪酸SCFAs、胆汁酸BAs、色氨酸衍生物等）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）发生发展中的核心作用，揭示了其通过调控FXR、TGR5、AhR、TLR4等关键靶点影响肝脏脂代谢、炎症及纤维化的分子机制，并探讨了基于微生物代谢物的诊断策略及饮食干预、益生元/菌、工程菌等靶向治疗前景。

　　

1 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，其发病与肠道菌群（GM）失调及代谢紊乱密切相关。肠道菌群是一个包含细菌、古菌、真菌和病毒在内的复杂微生物群落，定植于人类胃肠道，在宿主营养代谢、肠道屏障维持、免疫系统发育和代谢稳态中发挥关键作用。近年来，大量研究表明，由肠道微生物代谢产生的生物活性化合物，如短链脂肪酸（SCFAs）、次级胆汁酸（BAs）、色氨酸衍生物和细菌胞外囊泡（BEVs），通过调节肝脏脂质代谢、炎症反应和表观遗传调控，在MAFLD的发生和进展中扮演关键角色。这些肠道菌源生物活性化合物的特征性表达模式为疾病的鉴别诊断提供了新选择，而其病理机制的阐明为MAFLD治疗开辟了新途径。饮食干预、益生元、益生菌和其他微生物靶向疗法被认为是调节MAFLD进展的潜在方法。

2 主要的肠道菌源生物活性化合物

2.1 短链脂肪酸

短链脂肪酸（SCFAs）主要由结肠中的厌氧菌发酵膳食纤维产生，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。除了膳食纤维，宿主来源的黏蛋白以及某些氨基酸和有机酸也可作为SCFAs的生产底物。SCFAs在能量代谢和免疫调节中扮演核心角色。在宿主组织中，SCFAs可转化为乙酰辅酶A（基于乙酸盐和β-氧化的丁酸盐）或琥珀酰辅酶A（来自丙酸盐）进入三羧酸循环（TCA）产能，或用于脂肪生成和糖异生。

每种SCFA都有其独特的生物学功能。乙酸盐主要参与能量代谢；丙酸盐主要在肝脏代谢，激活GPR41和GPR43等GPCRs，发挥免疫调节功能；丁酸盐是结肠细胞的首选能源，并作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，促进紧密连接形成和黏蛋白分泌以维持肠道屏障完整性。它还能激活AMPK通路，增强肝细胞和脂肪细胞的胰岛素敏感性，改善葡萄糖代谢，减少肝脏脂质堆积，并增加抗炎细胞因子（如IL-10）水平，同时抑制促炎介质（如TNF-α和IL-6）。

SCFAs主要通过G蛋白偶联受体（GPCRs）发挥作用，例如对乙酸盐和丙酸盐有高亲和力的GPR43，以及对丙酸盐和丁酸盐有高亲和力的GPR41。近期研究表明，SCFAs可降低肠道pH值，激活肠上皮细胞和免疫细胞上的抗炎Gαs偶联受体GPR65。丁酸盐特异性受体GPR109A以及被乙酸盐和丙酸盐激活的OLFR78也参与其中。值得注意的是，基于SCFA的治疗方法需考虑剂量效应，部分报告指出丁酸盐和丙酸盐与促炎生物标志物呈正相关，因此在SCFAs补充剂被广泛批准用于MAFLD前，需要更多研究阐明其机制和剂量效应。

在MAFLD中，微生物代谢功能紊乱导致SCFAs的水平、比例和分布发生显著变化。由于纤维摄入不足和菌群失调，SCFAs总量减少，尤其是具有保护作用的丙酸盐和丁酸盐水平在门静脉、外周血和粪便样本中显著降低。丁酸盐的减少尤为关键，它会损害结肠细胞的能量供应，破坏肠道屏障（即“肠漏”），促进内毒素（如脂多糖LPS）易位，加重肝脏炎症，并加速从单纯性脂肪变性向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化的进展。此外，较低的丁酸盐水平会削弱AMPK/PPARα信号，减少脂肪酸氧化和胰岛素敏感性，从而加剧糖异生和脂肪生成。重要的是，MAFLD中的肝脏脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗进一步阻碍了SCFA的转运和利用，形成正反馈循环。

大量研究证实，恢复总SCFAs水平，特别是丙酸盐和丁酸盐，可对MAFLD产生治疗效果。尽管临床前研究已证明SCFA补充的益处，但旨在增加SCFAs的临床试验仍然有限，尚未得出强有力的阳性终点结论。未来的重要方向包括开发SCFAs或其类似物的精确递送系统以提高结肠生物利用度，以及为MAFLD不同阶段定义最佳SCFA干预策略。将SCFAs纳入复合诊断模型，结合物理指标和实验室参数，显示出强大的诊断性能，但其临床适用性取决于多中心研究的验证及其区分MAFLD与其他疾病的能力。

2.2 胆汁酸

初级胆汁酸（BAs）在肝脏中合成，并被肠道菌群（主要包括拟杆菌属、梭菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属等）代谢为次级BAs。初级与次级BAs的比例在调节脂质吸收效率和代谢信号转导中起关键作用。作为信号分子，初级和次级BAs都可作为法尼醇X受体（FXR）的配体。肠道FXR激活后，刺激肠内分泌细胞分泌成纤维细胞生长因子15/19（FGF15/19）。该激素到达肝脏后，与肝细胞膜上的特定受体（由FGFR4和共受体β-Klotho形成的复合物）结合，进而抑制BA合成酶CYP7A1，形成一个调节BA池大小的负反馈环路，同时改善葡萄糖和脂质代谢，即抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化和增强胰岛素敏感性。

此外，BAs可以激活G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5），对肠内分泌细胞、巨噬细胞、肝细胞等发挥作用，例如促进GLP-1释放以改善葡萄糖代谢和饱腹感，并抑制巨噬细胞炎症反应以减轻炎症。BAs还具有抗菌活性，其组成和浓度的变化直接影响肠道菌群结构。反之，BA代谢失调可导致菌群失调，例如增加脂多糖（LPS）产生菌的相对比例，形成相互作用循环。

在MAFLD患者中，BA合成、代谢和信号传导常出现异常。具体而言，通过FXR和TGR5受体的信号传导经常减少，这与胰岛素抵抗、肝脏脂肪堆积（脂肪变性）和炎症等问题相关。研究表明，MAFLD患者的肝脏、血液和粪便中BAs的水平和类型发生改变。通常，血液中初级BAs，如胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）的水平升高。负责产生12α-羟基化（12-OH）BAs的关键酶CYP8B1也被激活，这导致12-OH BAs（如CA和脱氧胆酸DCA）水平显著增加。重要的是，这些12-OH BAs与非12-OH BAs的比率是MAFLD代谢表现的关键标志物，与肝脏脂肪和炎症水平密切相关。相反，非12-OH BAs，如熊去氧胆酸（UDCA）和石胆酸（LCA）的水平在MAFLD患者中往往较低。由于这些酸通常具有保护性抗炎作用，其水平的降低可能加剧疾病。次级胆汁酸如DCA和LCA的排泄也减少。这是因为肠道细菌失衡损害了初级向次级BAs的转化，从而限制了这些次级酸激活有益受体（如FXR和TGR5）的能力，这些受体通常调节脂肪代谢和减少炎症。

针对BAs的MAFLD治疗策略值得广泛探索。胆汁酸信号通路，特别是涉及FXR和TGR5的通路，已成为代谢疾病的关键药理学靶点。奥贝胆酸（6α-乙基-鹅去氧胆酸，一种FXR激动剂）已被证明可改善NASH的组织学特征，并在III期临床试验中显示出良好结果。两种新型FXR激动剂cilofexor和TQA352已成功通过临床安全性评估。TGR5激动剂的开发旨在利用其促进GLP-1分泌和抑制炎症的能力，从而改善血糖控制并减轻肝脏炎症。一项临床研究观察到患者补充姜黄素后外周血单核细胞中TGR5表达水平增加，肝脏脂肪含量减少。

需要注意的是，靶向这些通路需要精确平衡。例如，奥贝胆酸与副作用相关，如药物性肝损伤风险增加、血脂水平不利变化和严重瘙痒，导致FDA拒绝其有条件批准用于NASH。这强调了开发组织特异性激动剂/拮抗剂的重要性。除了直接靶向信号通路外，还应考虑其他以BA为重点的治疗策略。例如，使用非12-OH胆汁酸如UDCA及其衍生物修饰胆汁酸池组成已显示出前景。为期18周的黄连素熊去氧胆酸盐治疗导致大多数MAFLD患者组织学改善，并观察到各种生物标志物的剂量依赖性改善。此外，一项临床研究表明，有氧运动增加了MAFLD患者的总胆汁酸和熊去氧胆酸水平，显著改善了身体成分和肝功能，同时降低了血脂和血糖水平。此外，应探索微生物组干预策略——使用益生菌或益生元恢复微生物功能并促进次级胆汁酸（如LCA）的产生——以实现FXR/TGR5通路的自然温和激活。在诊断方面，分析胆汁酸池代表了一种潜在的非侵入性策略，但应与其他诊断方法结合以避免胆囊疾病的混杂因素。

2.3 色氨酸衍生物

肠道菌群利用色氨酸作为前体，通过特定的酶系统产生各种衍生物。涉及梭菌属、拟杆菌属和双歧杆菌属等细菌，产生吲哚、吲哚-3-丙酸（IPA）、色胺和吲哚-3-乙酸（IAA）等化合物。例如，肠杆菌科通过色氨酸酶脱氨产生吲哚；乳杆菌属在芳香族氨基酸脱羧酶催化下产生色胺；梭菌属通过羟基化产生IPA；拟杆菌属合成IAA。被宿主吸收后，这些代谢物经过进一步加工，例如吲哚被肝脏CYP2E1或SULT1A1氧化成吲哚酚，然后硫酸化或葡萄糖醛酸化后排泄；IPA在硫酸化后自由发挥作用；色胺被宿主单胺氧化酶（MAO）降解为吲哚乙酸。

色氨酸衍生物支持肠道屏障完整性、免疫调节和代谢控制。吲哚和IPA激活芳香烃受体（AhR），增强紧密连接蛋白（occludin和claudin-1）和黏蛋白（MUC2）的表达，强化肠道屏障。IAA通过调节肠道干细胞增殖加速黏膜修复。通过AhR激活，吲哚促进调节性T细胞（Treg）分化和IL-10分泌，抑制Th17驱动的肠道炎症，而IPA抑制巨噬细胞产生的促炎细胞因子如TNF-α和IL-6，通过调节AhR-NLRP3轴发挥抗炎作用。

研究表明，吲哚水平与肝脏脂肪含量呈负相关——肥胖个体通常吲哚较低而肝脏脂肪较高。色氨酸衍生物在MAFLD中的有益作用已得到充分证实。吲哚及其衍生物通过增加IL-10水平和抑制TNF-α驱动的NF-κB活化及促炎趋化因子IL-8表达而具有抗炎特性。这有助于维持肠道屏障功能，并已在细胞和动物模型中被证明可减少肝脏脂肪变性和纤维化。此外，靶向AhR通路已被证明可抑制肝脏脂质堆积，降低甘油三酯和总胆固醇水平，并减轻氧化应激。Ding等人的研究表明，外源性给予吲哚-3-乙酸盐（I3A）可在不改变肠道菌群状态的情况下改善肝脏病理，提示其对肝脏代谢功能的直接影响。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是肠道色氨酸代谢的关键限速酶，催化色氨酸向犬尿氨酸的转化。对高脂饮食喂养的IDO基因敲除（IDO^-/-）小鼠的研究显示，其炎症性巨噬细胞浸润较少，并且对肥胖相关的脂肪肝和胰岛素抵抗的易感性降低，提示吲哚及其衍生物在MAFLD中的有益作用。

在MAFLD中，色氨酸代谢向有害的犬尿氨酸途径转移，而有益的微生物途径（如AhR激动剂的产生）受到抑制。这种失衡直接导致肠道屏障破坏、全身性炎症和肝脏脂肪变性。因此，恢复色氨酸代谢平衡代表了一种针对病因的策略。潜在的治疗方法包括使用特定益生菌重塑肠道菌群功能并增加有益内源性代谢物的产生，以及探索如IDO1抑制剂等药物以减少促炎性犬尿氨酸的产生。从诊断角度看，血液中的吲哚/IPA水平或吲哚/犬尿氨酸比率显示出作为评估肠道生态功能和肝脏疾病严重程度的非侵入性生物标志物的前景。然而，需要进一步研究以阐明此类模型的区分能力。

2.4 氧化三甲胺

肠道微生物将宿主摄入的前体物质（如胆碱、L-肉碱和磷脂酰胆碱）转化为三甲胺（TMA）。产生的TMA通过血液进入肝脏，在那里被含黄素单加氧酶（FMOs）氧化成氧化三甲胺（TMAO）。近年来，多项研究报告了TMAO水平与MAFLD发病机制之间的相关性。Ma等人的临床研究发现，较高的血液TMAO浓度与MAFLD风险增加相关。此外，粪便TMAO水平已被证明与MAFLD的严重程度相关。随后，大量实验研究证明TMAO破坏脂质代谢并促进MAFLD的发生和进展。

TMAO促进MAFLD涉及多种表型和通路。一些研究报告称，TMAO通过抑制胆汁酸（BA）介导的肝脏FXR信号传导加剧肝脏脂肪变性。此外，TMAO通过激活TLR4/MyD88/NF-κB信号通路表现出促炎特性，上调各种炎症相关基因的表达，同时诱导肝脏巨噬细胞向促炎M1表型极化，从而引发肝脏炎症。TMAO介导MAFLD的新机制也被发现。例如，TMAO抑制OTUB1介导的SLC7A11稳定性，导致肝细胞铁死亡并加速MAFLD进展。TMAO上调HULC的表达，随后P38MAPK过表达，从而介导肝细胞凋亡并促进MAFLD发展。Yang等人发现TMAO可激活PERK信号通路，随后诱导MAFLD。

然而，需要注意的是存在相互矛盾的研究结论。Miyata等人报告称，用含有0.3% TMAO的饮食喂养FXR缺失小鼠13周后，肝损伤标志物显著降低，提示TMAO可能通过不依赖于胆汁酸代谢的途径改善肝功能。因此，需要更多考虑剂量和给药持续时间等变量的研究来阐明TMAO在MAFLD中的确切作用。

上述发现确立了TMAO作为MAFLD发生和进展中的重要风险生物标志物和潜在致病因子，值得考虑将TMAO水平纳入旨在评估MAFLD风险和疾病严重程度的诊断模型。应注意，TMAO与心血管疾病和癌症等疾病的关联已被广泛报道，提示基于TMAO开发复合生物标志物诊断模型的潜力。在治疗方面，评估减少富含胆碱和L-肉碱的前体物质摄入的饮食干预变得重要。此外，开发FMO酶抑制剂以阻断TMA向TMAO的转化，以及进行临床前和临床试验以验证其治疗价值，代表了一种可行的策略。

2.5 内毒素

内毒素（即LPS）是肠杆菌科革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，强烈激活宿主先天免疫系统。在MAFLD中，LPS是“肠漏”的关键介质——当肠道屏障受损时，LPS通过门静脉易位到肝脏。作为Toll样受体4（TLR4）的主要配体（在肝细胞、库普弗细胞（肝脏巨噬细胞）和肝星状细胞中表达），LPS结合触发下游通路如MyD88依赖性信号传导。这激活了NF-κB等转录因子，驱动促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）和趋化因子的产生——这是调节肝脏炎症、细胞损伤和向NASH进展的关键机制。TLR4信号传导还通过破坏胰岛素受体底物通路诱导胰岛素抵抗。持续的炎症激活肝星状细胞，促进细胞外基质沉积和纤维化。除了TLR4，LPS识别还涉及LPS结合蛋白（LBP）和CD14。临床上，LBP水平升高与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或NASH患者的胰岛素抵抗和血脂异常相关。在高脂饮食MAFLD模型中，LBP基因敲除小鼠显示出改善的脂质代谢和较轻的病理。LPS可以切割膜结合CD14（mCD14），将presepsin释放到循环中，而CD14耗竭可减少肝脏脂质和巨噬细胞含量，最终减轻脂肪变性。MAFLD患者和动物模型均表现出血清LPS增加。研究表明，抗生素治疗（例如针对革兰氏阴性菌的多粘菌素B）有效降低TNF产生和血浆LPS水平，逆转肝脏脂肪变性。

针对LPS的治疗策略具有广阔的临床探索潜力。作为连接“肠漏”与肝脏炎症的核心介质，LPS在MAFLD发病机制中充当加速器。其通过TLR4信号通路驱动肝脏炎症、胰岛素抵抗和纤维化的多方面机制，使其成为有价值的治疗靶点。从诊断角度看，血清LPS、LBP或CD14水平应被视为评估肠道屏障功能和全身炎症状态的潜在非侵入性生物标志物。

2.6 细菌胞外囊泡

革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均产生细菌胞外囊泡（BEVs）。在正常生理条件下，肝脏管理BEVs引起的生理应激。然而，在MAFLD中，生态失调的肠道菌群释放过量的BEVs，其装载有生物活性细菌成分（如LPS、细菌DNA和蛋白质）。这些囊泡穿过受损的肠道屏障（“肠漏”）并通过门静脉循环进入肝脏。来自不同细菌的BEVs通过不同的分子激活发挥有害作用，例如，来自革兰氏阴性菌的外膜囊泡（OMVs）富含LPS，其脂质A被TLR4特异性识别；来自革兰氏阳性菌的细胞质膜囊泡表达脂磷壁酸，激活TLR2；来自病原体（如牙龈卟啉单胞菌，具有高LPS水平）的BEVs诱导M1巨噬细胞极化并放大促炎反应。通过将毒力因子直接递送至宿主细胞，BEVs显著促进炎症和疾病进展。Fizann等人的研究强化了BEVs在疾病状态中的有害作用，证明给予来自NASH患者的粪便来源的细胞外囊泡（fEVs）会上调肝星状细胞中促纤维化和促炎蛋白的表达，并增加野生型小鼠的肠道通透性。他们的研究特别强调了BEV货物中携带的nmMLCK和LPS的致病作用。关键的是，额外证据表明BEV携带的DNA参与病理过程：Luo等人证明，疾病状态下Vsig4+巨噬细胞缺陷促进了含有微生物的细胞外囊泡（mEVs）的易位，导致微生物DNA在肝细胞和造血干细胞中积累。这随后激活了cGAS/STING信号通路，介导炎症反应。

需要注意的是，先前的研究也证实了有益肠道细菌对疾病表型的益处，例如，来自乳酸菌的BEVs在减少氧化损伤方面显示出功效，研究证实粪肠球菌来源的EVs对乙醇诱导的大鼠肝损伤具有保护作用。因此，肠道细菌的来源和货物内容的类型可能构成BEVs双重作用的关键决定因素。迫切需要深入研究以区分BEV来源和货物组成在MAFLD中的作用。

BEVs具有广阔的探索潜力，主要包括作为非侵入性诊断生物标志物和靶向治疗载体的应用。例如，血液中特定的BEVs或其货物——如微生物DNA和蛋白质——可作为评估肠道菌群状态和MAFLD疾病活动性的新型非侵入性生物标志物。此外，正在研究源自肠道益生菌的工程化外泌体精确递送抗炎或代谢调节因子的能力，结合良好的生物相容性和治疗功效。

2.7 生物活性物质间的相互作用

需要注意的是，肠道菌源生物活性物质并非独立发挥其生物学功能，而是通过各种相互作用机制相互调节彼此的代谢稳态，从而实现肝脏脂质代谢的整体调控。研究报告了SCFAs影响胆汁酸代谢的机制。Tolhurst等人发现短链脂肪酸可以触发胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的分泌。一项临床研究中，GLP-1激动剂在治疗胆汁酸腹泻方面显示出比标准护理胆汁酸螯合剂考来维仑更好的疗效，表明短链脂肪酸在稳定胆汁酸代谢中发挥积极作用。Lu等人指出短链脂肪酸激活FXR-FGF15-CYP7A1通路，减少胆汁酸合成并改善胆汁酸代谢。色氨酸和胆汁酸代谢之间的相互作用也有报道。Chen等人通过小鼠外源性补充发现，色氨酸抑制肠道FXR信号传导并促进肝脏胆汁酸合成和排泄，伴随结合胆汁酸水平升高以及肝脏和粪便胆汁酸谱中非12-OH与12-OH胆汁酸比率增加。IDO-1是色氨酸降解的限速酶。然而，Qiao等人证明抑制IDO-1表达会导致SCFA水平降低，提示色氨酸或其衍生物与SCFAs之间存在相互作用效应，但需要进一步研究阐明潜在机制。总之，SCFAs、胆汁酸和色氨酸代谢物等肠道生物活性物质之间存在相互作用。任何这些肠道菌源生物活性化合物的水平异常都可能影响其他化合物的水平，最终导致整个代谢网络的变化。需要更多研究以实现对该网络的更深入理解，这可能有助于制定后生元组合疗法。

3 肠道菌源生物活性化合物在MAFLD中的诊断潜力

肠道微生物组及其生物活性化合物的失调与MAFLD进展密切相关，为MAFLD提供了有前景的诊断工具。多组学技术的进步使得利用肠道菌源生物活性化合物进行MAFLD诊断成为可能。例如，Zhang等人研究了60名MAFLD患者，并开发了一个以丙酸盐和丁酸盐类似物作为关键差异表达标志物的代谢组学模型。该模型的AUC达到0.94，优于表型组学（AUC=0.91）和肠道宏基因组学（AUC=0.78），而代谢组学-表型组学组合模型进一步提高了诊断准确性（AUC=0.97）。除了区分MAFLD与健康个体外，这些化合物还可以识别MAFLD合并症。例如，Li等人使用随机森林（RF）机器学习算法整合肠道宏基因组学和血浆代谢组学，识别有心血管疾病风险的MAFLD患者。此外，使用肠道菌源生物活性化合物监测疾病进展也有报道。Luo等人通过靶向代谢组学证明，九种代谢物参与了MAFLD相关炎症的代谢重编程。他们使用其中七种炎症相关代谢物构建了一个机器学习模型来评估MAFLD疾病进展。Lin等人建立了一个综合模型，结合短链脂肪酸/色氨酸代谢物以及臂围等临床变量，对严重肝脏脂肪变性显示出良好的预测能力。除了构建诊断模型外，一些研究报告了MAFLD的独立风险代谢物。Barrea等人发现，即使在无明显代谢综合征的情况下，氧化三甲胺（TMAO）也可作为脂肪组织功能障碍和NAFLD的早期生物标志物，提示基于TMAO的阈值可能有助于识别NAFLD人群。

BEVs作为诊断工具因其可及性和非侵入性而值得特别关注。与宿主来源的囊泡相比，它们更强的免疫原性增强了诊断特异性。研究表明，肠道屏障功能障碍患者血浆中LPS阳性的BEVs显著升高，并与血浆ZO-1水平呈正相关，表明黏膜完整性降低和通透性增加。这使LPS阳性的BEVs成为肠道屏障损伤的有前景的生物标志物。然而，诊断潜力因BEVs来源而异，例如，粪便BEVs丰富，但收集过程中易受环境污染，限制了其对全身状况的准确性；而血液来源的BEVs更准确地反映全身状态，但由于生物量低，在分离和表征方面面临技术挑战，通常产生的材料比粪便样本少。

尽管有这些令人鼓舞的发现，当前的研究格局存在局限性。许多研究是初步的，样本量小，并且缺乏在大型独立队列中的验证。诊断模型通常需要进一步改进才能应用于临床。对于BEVs，迫切需要分离和表征的标准化方案。因此，虽然现有证据有力地证实了微生物产物可作为生物标志物的原理，但未来的研究必须侧重于转化验证、检测方法的标准化以及确定这些生物标志物相对于已确立临床参数的增量价值。

4 靶向肠道菌源生物活性化合物的治疗策略

调节SCFAs、BAs和色氨酸衍生物的水平已被证明是有效的MAFLD治疗方法。例如，Yan等人证明，用巴戟天多酚提取物处理的小鼠进行粪便微生物移植（FMT）可提高SCFA产生菌的水平。由此产生的SCFAs水平增加激活了肠道FXR-FGF15通路，随后触发肝脏FXR抑制CYP7A1表达——从而调节胆固醇向BA的转化并维持脂质稳态。Liu等人发现电针（EA）通过调节脂质代谢相关肠道菌群、增加SCFAs水平和激活PPAR信号来改善脂肪组织病理并降低总胆固醇/甘油三酯水平。Wu等人表明，补充阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）通过调节肠道FXR-FGF15轴重塑了BA谱。Nie等人鉴定了多种微生物修饰的BAs，包括先前未表征的3-琥珀酰化胆酸（3-sucCA），其在活检证实的MAFLD患者中与肝损伤呈负相关。此外，3-sucCA通过促进A. muciniphila缓解了MASH。而且，临床前研究已证明口服吲哚-3-乙酸盐可抑制肝脏脂肪生成中涉及的几种酶的表达，同时通过AMPK信号通路在巨噬细胞中介导抗炎作用。

饮食干预、益生菌/益生元、微生物移植、工程菌和后生元都显示出治疗前景。然而，每种方法都有其优缺点。饮食干预是一种相对安全的治疗策略。高纤维饮食提供丰富的SCFA前体，而地中海饮食——富含多酚、多不饱和脂肪酸（PUFAs）、油酸、类胡萝卜素和纤维——发挥抗氧化、抗炎和抗菌作用。这两种饮食都被认为是MAFLD的缓解因素。一项整合了11项评估地中海饮食依从性评分研究的荟萃分析表明，这种饮食策略显著降低了体重和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平，表明其在支持MASLD/MASH患者减肥和改善肝脏健康方面的功效。临床观察表明，每日摄入24克纤维可减少肝脏脂肪变性，并显著降低天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆固醇水平。然而，患者依从性、个体差异和疗效延迟使得饮食疗法需要定位为基础方法。同时，益生菌/益生元补充剂也显示出益处。一项临床研究表明，短期益生菌补充可以改善ALT、AST和BMI（体重指数）。单独补充益生元也产生了积极的临床结果。例如，补充枸杞多糖（LBP）降低了MAFLD患者的ALT水平。应注意，大多数益生元研究仍处于临床前阶段。例如，Ma等人揭示，蒙古口蘑多糖（TMP）显著增强了MAFLD模型中肠道微生物的α多样性，重构了群落组成，降低了厚壁菌门/拟杆菌门比率，并丰富了SCFA产生菌属。蛋白质组学证实TMP抑制了肝脏免疫炎症和铁死亡，同时增强了代谢稳态通路。这些药物是否具有临床转化价值需要进一步验证。工程菌代表了另一个前沿领域。Zhang等人使用搭载在鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）上的双靶向纳米颗粒来增强花青素在肠道的积累和肝脏靶向递送，改善了MAFLD治疗。然而，必须注意安全性问题、生物伦理问题和大规模生产障碍仍然存在。粪便微生物移植（FMT）先前被认为是一种潜在的治疗