综述：糖皮质激素给药对非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗效果影响的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Impact of glucocorticoid administration on therapeutic outcomes of immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了糖皮质激素（GCs）给药时机对非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗生存结局的影响。荟萃分析显示，GCs使用与较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著相关，尤其ICI启动后给药危害最大（PFS风险比HR=1.98，OS的HR=2.28），而ICI前给药影响不显著。证据质量评为中等，提示临床需谨慎管理ICI治疗期间的GCs使用。

　　

1 引言

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了晚期NSCLC的治疗格局，与传统化疗相比获得了更优的生存获益。通过重振T细胞介导的抗肿瘤免疫，ICIs为一部分患者提供了持久的临床反应。然而，治疗结果的异质性依然存在，识别可能改变ICI疗效的临床因素仍然是一个关键的研究领域。

糖皮质激素在NSCLP管理中被频繁使用，适应症多样，包括症状姑息治疗（如癌症相关性呼吸困难或恶病质）、脑转移管理、免疫相关不良事件（irAEs）的治疗以及合并炎症性疾病的控制。然而，其强大的免疫抑制作用引发了对可能拮抗ICI介导的免疫激活的担忧。通过减弱T细胞增殖、细胞因子释放和抗原呈递，糖皮质激素可能削弱ICIs的治疗效果。重要的是，糖皮质激素给药的时机和剂量可能是临床结果的关键调节因素。基线（ICI前）使用皮质类固醇，特别是剂量≥10 mg泼尼松等效值时，在一些研究中与较差的生存期相关，这可能既反映了免疫抑制，也反映了较差的基线状态带来的混杂因素。相反，ICI后皮质类固醇的使用通常与irAEs相关，其预后意义可能因毒性严重程度和类固醇暴露强度而异。

尽管存在这些担忧，关于糖皮质激素给药与ICI疗效在NSCLC中相互作用的现有证据仍无定论。许多研究在定义暴露（时机、剂量和适应症）方面存在差异，并且各个队列的研究结果不一致。因此，需要进行系统综合来澄清糖皮质激素是否会改变ICI结局，以及给药时机是否对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）产生不同的影响。在本系统评价和荟萃分析中，我们旨在评估NSCLC患者中糖皮质激素使用与ICI结局的关联，特别关注暴露时机（ICI前、ICI启动时和ICI后）以及剂量的潜在影响。

2 方法

2.1 检索策略

在系统评价过程中，我们遵循PRISMA指南。于2024年12月18日检索了四个电子数据库（PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library），未应用任何时间限制。采用的检索策略是：((“Carcinoma, Non-Small-Cell Lung” [Mesh] OR “non-small cell lung cancer” [Title/Abstract] OR NSCLC [Title/Abstract]) AND (“Glucocorticoids” [Mesh] OR glucocorticoid * [Title/Abstract] OR corticosteroid * [Title/Abstract]) AND (“Immune Checkpoint Inhibitors” [Mesh] OR “immune checkpoint inhibitor” [Title/Abstract] OR “PD-1 inhibitor” [Title/Abstract] OR “PD-L1 inhibitor” [Title/Abstract] OR “CTLA-4 inhibitor” [Title/Abstract]))。这些关键词基于PICO框架选择，以确保全面检索与荟萃分析相关的研究。未应用语言限制，并手动筛选了相关文章的参考文献列表以获取额外记录。

2.2 纳入与排除标准

2.2.1 纳入标准

1. 1.
   人群：经组织学或细胞学确诊的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者（≥18岁）。
2. 2.
   干预/暴露：在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗之前或期间全身性给予糖皮质激素（如泼尼松、泼尼松龙、地塞米松或等效药物）。
3. 3.
   对照：接受ICI治疗但未同时使用糖皮质激素的患者，或按糖皮质激素暴露情况明确分层的对照组。
4. 4.
   结局：报告至少一项相关临床结局的研究，包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR），并提供效应估计值（风险比、优势比或允许计算这些值的数据）。
5. 5.
   研究设计：随机对照试验（RCTs）、前瞻性队列研究、回顾性队列研究或病例对照研究。

2.2.2 排除标准

1. 1.
   研究类型：综述、系统评价、荟萃分析、病例报告、社论、评论、信件、会议摘要或无法获得原始数据的方案。
2. 2.
   人群：涉及混合癌症人群且无法单独提取NSCLC特异性结果的研究。
3. 3.
   暴露：糖皮质激素给药的时机、剂量或临床适应症未明确界定或无法确定的研究。
4. 4.
   结局：未提供相关结局（OS、PFS、ORR）或未报告足够数据以计算效应估计值的研究。
5. 5.
   数据质量：重复发表或队列重叠的出版物。在此类情况下，保留数据集最全面、随访时间最长或分析最新的研究。

2.3 文献筛选与数据提取

为确保透明度和可重复性，研究选择过程分三个阶段进行。首先，将从数据库检索到的所有记录导入EndNote X9，并删除重复条目。其次，两名评审员独立筛选标题和摘要，排除不相关的研究、综述、病例报告、社论、会议摘要以及缺乏原始数据的研究。第三，根据预定义的纳入和排除标准评估剩余文章的全文。在此阶段排除的研究包括：涉及混合癌症类型且无法提取NSCLC特异性数据、未能提供关于糖皮质激素时机、剂量或适应症的足够信息、或呈现重叠患者队列的研究。在报告重叠的情况下，保留数据集最全面和最新的研究。任何分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位评审员。提取的数据包括第一作者、发表年份、国家、性别比例、年龄范围、样本量、ICI治疗方案详情、糖皮质激素治疗方案详情以及结局指标。当无法直接获得风险比（HRs）和95%置信区间（95%CIs）时，使用Tierney等人描述的方法从生存曲线计算。此外，当已发表报告未提供感兴趣的数据时，通过电子邮件联系原始研究的研究者以请求未发表的信息。

2.4 质量评估

使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）由两名评审员独立评估纳入荟萃分析的研究质量。该成熟工具从三个关键领域（选择性、可比性和结局）的九个项目对每项研究进行评估。这些领域用于识别研究中固有的潜在偏倚。在评分过程中，评估表中每个注有星号的项目得1分，总分范围0至9分。得分0-3分的研究评为低质量，4-6分评为中等质量，7-9分评为高质量。

2.5 统计分析

使用Stata version 17进行统计分析。首先，使用卡方统计量评估研究间的异质性，并通过I2值量化。当I2小于50%且相应的p值≥0.10时，认为不存在显著异质性，采用固定效应模型计算合并效应量。反之，当I2达到或超过50%或p值<0.10时，推断存在显著异质性，从而使用随机效应模型进行效应量估计。随后，通过依次剔除每项研究进行敏感性分析，以评估整体效应量的稳健性并识别潜在的异质性来源。使用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。此外，使用限制性最大似然（REML）估计和Knapp-Hartung校正的随机效应模型进行探索性meta回归分析，以检验研究水平因素（如皮质类固醇暴露时机、ICI类别或分析方法）是否对研究间异质性有贡献。所有统计检验均为双侧，p值<0.05认为有统计学意义。

2.6 证据质量的GRADE评估

采用GRADE方法评估证据质量，评估关键领域：偏倚风险（研究设计、盲法、随访充分性）；不一致性（研究间的异质性）；间接性（与研究问题的相关性）；不精确性（置信区间的宽度）；发表偏倚（漏斗图的对称性）；大效应量（显著的效应量）；剂量反应梯度（剂量与效应之间的关联）。基于这些因素对证据进行分类，以确定对效应估计值的置信度并指导结果解读。

3 结果

3.1 检索结果与研究选择

在本系统评价和荟萃分析开始时，对多个电子数据库的详尽检索初步获得1179篇可能相关的文章。随后去除重复记录以确保每项研究唯一呈现。之后，根据预先设定的纳入和排除标准（包括研究设计、研究人群的人口学特征、测量的临床结局和整体方法学质量）筛选标题和摘要。初步筛选后，有42篇文章被选中进行全文审查。多位研究者独立评估全文以确保公正和全面的评价。在此阶段，27篇文章因以下原因被排除：综述文章（n=11）、系列发表作品（n=6）、数据分析不充分的研究（n=7）以及缺乏对照组的临床试验（n=3）。最终，15篇文章满足研究方案中规定的所有严格标准，被纳入最终的荟萃分析。

3.2 研究特征

共有15项研究被纳入荟萃分析，各研究的样本量从67到1025名患者不等。这些研究中患者的年龄中位数跨度从63岁到77岁，男性参与者比例因研究而异。所有研究均评估了接受ICIs治疗的癌症患者同时使用糖皮质激素的情况。使用的ICIs主要是PD-1/PD-L1抑制剂，不过有几项研究也包含了CTLA-4抑制剂，作为单药治疗或与PD-1/PD-L1药物联合使用。各研究中的糖皮质激素给药方案差异很大。在某些情况下，糖皮质激素（主要是泼尼松或泼尼松龙）在ICI治疗开始时给药，而其他研究报告其在ICI治疗开始前后30天窗口期内使用。剂量范围很广，有些研究报告相对较低的剂量（如6.5 mg），而其他研究则使用高得多的剂量（高达280 mg或更多）。此外，糖皮质激素的使用适应症具有异质性，包括控制癌症相关症状、脑转移、姑息护理需求以及免疫相关不良事件（irAEs）。

3.3 质量评估结果

使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估，该量表从选择性、可比性和结局标准三个方面评估每项研究。纳入的队列研究总分在7到9分之间，大多数研究得分为9分，表明方法学质量高。少数研究因在特定领域（如暴露的确定或随访的充分性）存在轻微局限性而得分7或8分。总体而言，这些研究被认为具有中等到高质量，从而支持了荟萃分析结果的稳健性和可靠性。

3.4 糖皮质激素给药对接受免疫检查点抑制剂患者无进展生存期的影响

13项研究提供了比较接受糖皮质激素与未接受糖皮质激素患者的无进展生存期（PFS）数据。由于这些研究间存在显著异质性（I2=77.7%, p<0.001），采用随机效应模型合并结果。合并分析得出合并HR为1.44（95% CI, 1.15–1.73; p<0.001），表明与不使用相比，糖皮质激素使用与疾病进展风险显著增加相关。为确保该发现的稳健性，通过依次排除每项研究进行了敏感性分析。这种留一法分析证实总体PFS结果保持稳定和稳健，表明合并效应估计值未受到任何单一研究的过度影响。

3.5 糖皮质激素给药对接受免疫检查点抑制剂患者总生存期的影响

14项研究被纳入基于糖皮质激素暴露情况的总生存期（OS）结局评估。由于这些研究间存在相当大的异质性（I2=84.2%, p<0.001），采用随机效应模型合成数据。合并分析显示HR为1.58（95% CI, 1.24–1.93; p<0.001），表明接受糖皮质激素的患者死亡风险显著高于未接受者。通过依次从分析中移除每项研究进行的敏感性分析证实了总体OS估计值的稳定性。这一严格评估表明，尽管排除任何单项研究，糖皮质激素使用与OS降低之间的观察到的关联始终是稳健的。

3.6 糖皮质激素给药时机对生存结局的亚组分析

进行了亚组分析以评估糖皮质激素给药时机对接受ICIs治疗的NSCLC患者生存结局的影响。在ICI启动前给予糖皮质激素的亚组中，纳入5项研究，显示PFS的合并HR为1.21（95% CI, 0.85–2.01; p=0.15），OS的合并HR为1.31（95% CI, 0.69–2.28; p=0.39），表明与不良生存无显著关联。相比之下，评估ICI启动时给予糖皮质激素的3项研究显示与较差结局显著相关，PFS合并HR为1.38（95% CI, 1.08–2.15; p<0.001），OS合并HR为1.56（95% CI, 1.15–2.01; p<0.001）。此外，在ICI启动后给予糖皮质激素的亚组中，5项研究一致报告了显著更差的结局，PFS合并HR为1.98（95% CI, 1.51–2.62; p<0.001），OS合并HR为2.28（95% CI, 1.61–3.41; p<0.001）。总的来说，这些发现表明，糖皮质激素的使用，特别是在ICI启动时或之后给药，与疾病进展和死亡风险增加显著相关，而ICI前使用似乎对生存没有统计学上的显著影响。

除了留一法敏感性分析外，还进一步进行了基于亚组的排除分析以评估合并结果的稳健性。具体来说，我们依次排除了归类为ICI前使用、ICI启动时使用或ICI后使用的所有研究。排除每个亚组并未实质性地改变糖皮质激素暴露与生存结局之间关联的总体方向。对于PFS，排除各种情景后合并HR保持在1.39–1.51范围内；对于OS，合并HR范围在1.52–1.63之间。尽管观察到效应量有微小变化，但这些关联一致表明糖皮质激素使用与较差结局相关。这些发现强化了没有任何单一亚组的研究不成比例地影响总体效应估计值，从而支持了我们结论的稳健性。

3.7 Meta回归结果

暴露时机达到了可行性阈值，并且对于一部分研究，ICI类别也达到了阈值；其他调节因素（分析方法、适应症、剂量类别）在各研究中报告不足，无法支持稳定建模。在基于时机的模型中（参考：ICI前暴露），ICI后皮质类固醇使用显示与PFS和OS存在方向性正相关（更大的HR），与我们的亚组发现一致；然而，经过Knapp-Hartung调整后，系数未达到统计学显著性，并且研究间方差的减少是适度的。包含ICI类别的模型并未实质性地改变合并效应，并且解释的异质性很少。由于报告稀疏且异质性大，按分析方法、临床适应症或剂量类别进行的meta回归把握度不足，因此未在主要分析中进行。总体而言，探索性meta回归未能识别出一个能够完全解释观察到的异质性的稳健的研究水平调节因素。

3.8 发表偏倚评估

对图形的视觉检查显示效应量呈对称分布，表明未检测到显著的发表偏倚。一致地，Egger回归检验未显示PFS（p=0.42）或OS（p=0.37）存在显著的小研究效应，进一步表明发表偏倚的可能性不大。尽管当研究数量适中时，漏斗图和Egger检验存在固有局限性，但目前的发现表明发表偏倚不太可能对本荟萃分析的结果产生实质性影响。

3.9 证据质量的GRADE评估

使用GRADE方法，我们系统地评估了糖皮质激素给药对接受ICIs患者OS和PFS影响的关键结局的证据质量。

OS的证据被评为中等质量，原因是尽管存在大效应量和低偏倚风险，但在不一致性和不精确性方面存在显著担忧。接受糖皮质激素患者与未接受者相比的OS的HR为1.58（95% CI: 1.24 至 1.93），表明糖皮质激素使用与较高的死亡风险相关。尽管具有统计学显著性，但宽广的置信区间反映了相当大的不确定性，需要谨慎解读。

对于PFS，证据质量也被评为中等，受到研究间不一致性和效应估计值不精确性的影响。然而，证据显示存在明确的大效应量且无发表偏倚。与不使用相比，糖皮质激素给药相关的PFS风险比（HR）为1.44（95% CI: 1.15 至 1.73），表明糖皮质激素使用与疾病进展风险增加显著相关。

两个结局均被认为具有中等质量证据，效应量提供了统计学上显著的结果。然而，宽广的置信区间和中度的异质性降低了估计值的确定性，敦促在解读这些结果时要谨慎。

4 讨论

ICIs通过重新激活宿主免疫系统以靶向肿瘤细胞，改变了NSCLC的治疗格局。靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4通路的药物在晚期NSCLC中显示出总生存期的显著改善和持久的反应。然而，ICIs的有效性可能受到合并用药的影响，尤其是该患者群体中常用的糖皮质激素。糖皮质激素因各种临床适应症而使用，包括控制癌症相关症状、减轻免疫相关不良事件（irAEs）以及治疗合并症。然而，其固有的免疫抑制特性引发了对可能降低ICIs疗效的担忧。本荟萃分析评估了接受ICI治疗的NSCLC患者中糖皮质激素使用与生存结局的关联。我们的合并分析（包含13项PFS研究和14项OS研究）表明，糖皮质激素给药与较差的结局显著相关。具体而言，糖皮质激素使用与PFS的合并HR 1.44（95% CI, 1.15–1.73; p<0.001）和OS的合并HR 1.58（95% CI, 1.24–1.93; p<0.001）相关，表明疾病进展和死亡风险增加。尽管我们旨在研究剂量反应关系，但由于各研究间剂量报告的显著异质性，无法进行正式分析。然而，先前的证据表明，较高剂量的类固醇，特别是用于严重irAEs时，可能与较差的临床结局相关，这与我们分析中观察到的总体趋势一致。

我们分析中的发现从生物学上是合理的，考虑到糖皮质激素的免疫抑制性质。ICIs通过重振细胞毒性T细胞反应发挥其抗肿瘤作用，而糖皮质激素广泛抑制免疫功能，包括T细胞增殖、细胞因子产生和抗原呈递。这种机制上的拮抗作用可能是观察到的糖皮质激素使用与ICI疗效减弱之间关联的基础。此外，敏感性分析显示PFS和OS的结果一致，表明我们的合并估计值是稳健的，并非由任何单一研究驱动。亚组分析显示，糖皮质激素给药时机在调节ICI结局中起着关键作用。ICI启动后使用糖皮质激素与较差的PFS（HR=1.98, 95% CI: 1.51–2.62）和OS（HR=2.28, 95% CI: 1.61–3.41）显著相关，而ICI前给药对生存无显著影响。这些发现表明，在ICI治疗的早期免疫激活阶段暴露于糖皮质激素可能会破坏抗肿瘤免疫级联反应。在此关键时期最小化免疫抑制干预的临床策略，特别是高剂量或长期皮质类固醇使用，可能是保护治疗效果所必需的。

在解读我们的发现时，还应考虑NSCLC人群的异质性。疾病分期，包括是否存在脑转移或其他播散性疾病，会显著影响预后和治疗决策。几项纳入的研究特别涉及脑转移患者，例如Dumenil等人、Hendriks等人和Lauko等人的研究，其中使用皮质类固醇来控制神经系统症状或脑水肿。在此类背景下，糖皮质激素可能具有姑息益处，其使用可能反映了更晚期的疾病状态，而不是直接改变ICI疗效。这引入了潜在的适应症偏倚，即与皮质类固醇使用相关的较差结局可能被潜在的疾病严重程度所混淆。此外，我们的亚组分析清楚地表明，ICI启动后（而非之前）给予糖皮质激素与较差的无进展生存期和总生存期显著相关。这种时间上的区分表明，糖皮质激素使用可能会干扰抗肿瘤免疫激活阶段，特别是在ICI治疗过程的早期使用。然而，ICI前糖皮质激素使用对结局的非显著影响可能是由于较低的剂量、不同的适应症（例如症状控制）或与ICI诱导的免疫激活治疗窗口重叠较少。最后，虽然我们的荟萃分析稳健地合并了OS和PFS的风险比，但我们承认分期信息（例如TNM分期或转移负荷）在各研究中报告不完整，无法进行基于疾病分期的正式亚组分析。未来结合个体患者水平数据（IPD）的荟萃分析将允许对这些临床相关亚群进行更细致的探索。

新出现的临床前和转化证据支持糖皮质激素可能通过破坏抗肿瘤免疫反应而损害ICIs疗效的生物学原理。糖皮质激素抑制T细胞增殖、诱导凋亡、抑制树突状细胞功能并下调关键细胞因子（如IFN-γ, IL-2），所有这些对于有效的ICI介导的免疫都至关重要。在小鼠模型中，糖皮质激素减少CD8⁺ T细胞浸润并促进免疫抑制性肿瘤微环境。NSCLC中的转化数据同样表明，早期或同时使用糖皮质激素与外周T细胞活化减弱和影像学反应欠佳相关。这些效应在ICI启动时（T细胞启动的关键时期）给予类固醇可能最为有害。综上所述，这些机制性见解为观察到的糖皮质激素暴露与ICI疗效降低之间的关联提供了生物学上合理的解释。

尽管先前的研究一致表明，在接受ICIs的NSCLC患者中，irAEs的发生与改善的预后相关，但我们的发现表明在ICI治疗期间接受糖皮质激素的患者生存结局更差。这种明显的矛盾可以通过考虑irAEs的严重程度和皮质类固醇使用的强度来调和。值得注意的是，Shimomura等人的研究表明，虽然irAEs本身与较好的结局相关，但在60天内给予高剂量皮质类固醇（特别是针对严重的irAEs，如肺炎）与较差的总生存期显著相关。相反，因轻度irAEs而接受低剂量皮质类固醇的患者与未接受皮质类固醇的患者相比，未表现出显著的生存劣势。这些发现表明，并非irAEs本身，而是对高剂量免疫抑制的必要性可能损害了ICIs的疗效。在我们的荟萃分析中，许多纳入的研究缺乏按irAE严重程度或皮质类固醇剂量的详细分层，限制了我们完全理清这种关系的能力。未来需要患者水平数据的研究来阐明在irAE管理背景下类固醇剂量和时机的预后影响。

本荟萃分析有几个优势。首先，它是迄今为止最新、最全面的综合研究，专门评估了NSCLC中糖皮质激素使用对ICI疗效的影响，汇集了来自不同临床环境的大量样本。其次，使用基于PRISMA框架的预先设定方案和通过NOS进行的严格质量评估增强了方法学的透明度和可靠性。第三，按糖皮质激素给药时机进行的分层分析为生存的时间效应提供了新的见解，可能为临床决策提供信息。此外，敏感性分析和GRADE评估进一步增强了我们发现的稳健性和可解释性。这些方法学优势共同提高了我们结果的可信度和临床相关性。本荟萃分析的一些局限性应予承认。首先，大多数纳入的研究本质上是回顾性的，这使得发现容易受到选择偏倚、残余混杂和选择性报告的影响。其次，一些研究是单中心队列，可能限制了我们结果对更广泛NSCLC人群的普遍性。第三，糖皮质激素给药的异质性，包括时机、剂量和临床适应症，使因果解释复杂化，特别是考虑到各研究中对剂量细节和irAEs严重程度的报告有限。第四，观察到的ICI前类固醇使用的非显著关联可能反映了有限的统计把握度和临床异质性，而非真实的无效应，需要谨慎解读。第五，不能排除未测量的混杂因素（如肿瘤负荷、体能状态和合并疗法）的潜在影响。最后，虽然漏斗图检查和Egger回归检验均未显示显著的小研究效应，但当研究数量适中时，这些方法检测发表偏倚的能力有限。此外，由于证据基础主要来源于回顾性研究，不能完全排除选择性报告和发表偏倚。未来的研究应优先考虑前瞻性、多中心设计，并标准化报告糖皮质激素时机、剂量和适应症，以及系统收集关于疾病负荷、体能状态和治疗背景的患者水平数据。这些方法对于从混杂因素中理清因果效应以及澄清糖皮质激素使用最显著损害ICI疗效的临床情景至关重要。

5 结论

在接受ICI治疗的NSCLC患者中，糖皮质激素使用可能与较差的结局相关，特别是在ICI启动后给药时。相比之下，ICI前使用糖皮质激素可能不会显著影响患者预后。这些发现表明，糖皮质激素给药时机可能影响ICI有效性，并强调在免疫治疗期间需要谨慎管理糖皮质激素。