综述：膳食蛋白质、氨基酸与胰岛素抵抗：一篇迷你综述

《Frontiers in Nutrition》：Dietary proteins, amino acids and insulin resistance: a mini review

本综述系统探讨了膳食蛋白质与氨基酸在胰岛素抵抗中的双重作用机制。文章指出在热量限制期间，适量增加蛋白质摄入可通过mTOR通路促进肌肉合成、改善线粒体功能（PGC-1α/AMPK/SIRT1通路），并调节胃肠激素（GLP-1/CCK/PYY）增强饱腹感。但长期高BCAA水平可能通过持续激活mTOR-S6K1通路诱发胰岛素抵抗，提示需结合个体代谢状态制定精准营养策略。

　　

引言

氨基酸对胰岛素抵抗的影响存在争议。本文重点阐述了餐后急性升高与吸收后慢性升高的氨基酸对代谢的不同影响。环境应激、物理应激和生长因子（如激素、营养素和能量）共同调控着负责生长和增殖的信号网络，而临床结局似乎也在很大程度上取决于个体的能量状态和代谢健康状况。

减重与改善胰岛素敏感性：高蛋白饮食的影响

低热量饮食干预可在多种人群中促进代谢危险因素向有利方向转变。减少能量摄入能改善2型糖尿病患者的葡萄糖代谢。虽然低热量饮食对缓解胰岛素抵抗的作用显著，但饮食诱导的体重减轻可能导致肌肉流失。根据系统综述和荟萃分析的结论，在减重期间增加膳食蛋白质似乎有助于保留瘦体重、加速脂肪减少并改善心血管代谢结局。

一项临床试验比较了高蛋白饮食（800 kcal，45%蛋白质，35%碳水化合物，20%脂肪）和高碳水化合物饮食（800 kcal，20%蛋白质，60%碳水化合物，20%脂肪）的影响，结果显示，与高碳水化合物饮食相比，高蛋白饮食能更好地保留去脂体重、改善胰岛素刺激的葡萄糖处置（通过正常血糖-高胰岛素钳夹技术评估）并减少3-甲基组氨酸排泄（一种蛋白质分解标记物）。肥胖、胰岛素抵抗的女性参与者坚持低热量高蛋白饮食仅3周后，与坚持地中海饮食者相比，即显示出胰岛素抵抗和空腹血浆胰岛素的降低。在早发2型糖尿病患者中，遵循低热量高蛋白饮食（热量摄入的35%为蛋白质）者比遵循低热量标准蛋白饮食（热量摄入的18%为蛋白质）者胰岛素抵抗降低程度高两倍。超重和肥胖女性在遵循类似的低热量高蛋白饮食（热量摄入的35%为蛋白质）后，也报告了比低热量标准蛋白饮食（热量摄入的20%为蛋白质）更大的脂肪减少和胰岛素抵抗改善。

考虑到骨骼肌负责约80%的胰岛素刺激的葡萄糖处置，并在胰岛素抵抗的病因学中起关键作用，在饮食诱导的减重期间，适度增加膳食蛋白质以保存肌肉质量显得合乎逻辑。在低热量饮食背景下，增加膳食蛋白质和必需氨基酸的供给也有助于优先减少脂肪组织，这与增加肌肉蛋白质合成相关的能量需求增加直接成正比。基于上述研究，减轻骨骼肌流失是实现体重减轻的饮食干预措施的关键组成部分。否则，热量限制导致的负能量平衡将导致骨骼肌减少10-35%，并与功能能力下降相关。在这种情况下，肌肉萎缩在老年人中尤其成问题，会导致跌倒、发病和死亡风险增加。

卧床休息与胰岛素抵抗：高蛋白饮食的影响

短期卧床休息（如10天）会促使健康老年人出现肝脏和外周胰岛素抵抗。这些代谢异常的出现与卧床休息引起的骨骼肌流失和功能参数快速下降同时发生。即使在年轻健康成年人中，3天卧床休息也会导致胰岛素刺激的腿部葡萄糖摄取量下降45%，同时全身蛋白质和肌原纤维蛋白质合成减少43%，腿部肌肉体积减少3%。这些代谢和肌肉重塑的有害改变反映了能量需求的减少和骨骼肌机械应力的缺乏，导致线粒体脂质代谢紊乱。在此条件下，糖原和脂质中间产物积累，似乎助长了空腹血浆胰岛素升高和胰岛素抵抗。面对体力活动的突然停止或卧床休息，肌肉萎缩、功能能力下降以及随之而来的代谢异常发展在某种程度上是可预测的，尽管是不幸的结果。

抗阻运动已被证明可以减轻卧床休息期间的骨骼肌流失和胰岛素抵抗的发展。然而在临床环境中，体力活动并不总是可行或耐受良好，因此研究人员探讨了通过饮食方法来解决卧床休息引起的骨骼肌流失和代谢失调。使用支链氨基酸或单个必需氨基酸的特化方法已被证明能有效维持肌肉蛋白质合成和功能能力。β-羟基-β-丁酸甲酯（HMB）是亮氨酸的代谢物，其补充似乎能促进线粒体功能（即OXPHOS复合体II蛋白和总OXPHOS含量）。需要更多研究来证实这些结果，并评估蛋白质和/或必需氨基酸摄入对卧床休息诱导的肌肉萎缩和胰岛素抵抗后遗症的保护作用。

氨基酸补充、分子机制与代谢健康

临床证据支持必需氨基酸补充作为改善代谢健康的一种手段。必需氨基酸补充可导致线粒体生物合成增加、氧化损伤减少、肌肉蛋白质合成增强、身体能力提高、体重减轻以及免疫功能改善。一种能促进此类系统性改善的药物治疗方法将在追求健康和长寿的过程中受到欢迎。因此，阐明负责器官健康有益改变的生理机制至关重要，这些改变带来了上述必需氨基酸相关益处。

为了更好地理解这些分子机制如何影响代谢健康，我们应考虑膳食摄入必需氨基酸如何影响肌肉、肝脏和脂肪组织中的代谢。久坐生活方式通常以肌肉萎缩、脂肪组织过度堆积以及脂肪酸在肝脏浸润为特征。衰老过程本身进一步加剧这些代谢异常，部分原因是伴随出现的合成代谢抵抗，这使得维持肌肉与脂肪之间的代谢健康平衡更具挑战性。虽然增加体力活动是对抗这些异常的有力工具，但只有20%的成年人达到美国疾病控制与预防中心推荐的指南。在临床和临床前研究中，必需氨基酸、支链氨基酸，或更具体地说，亮氨酸，已被一致证明能在不改变体力活动的情况下改善线粒体生物合成。因此，膳食氨基酸摄入减轻致病性代谢后遗症的机制基础十分重要。

我们知道氨基酸，特别是亮氨酸，能瞬时激活雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）、阴阳1（YY1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）。这些信号中间体与核呼吸因子（NRF-1,2）、线粒体转录因子A（TFAM）和去乙酰化酶（SIRT1/3）协同作用，负责促进线粒体生物合成。另一方面，肝脏PGC-1α表达降低与人类肝内脂质增加密切相关，而小鼠肝脏PGC-1α消融会导致线粒体代谢受损，最终迅速诱发肝脏脂肪变性。PGC-1α的紊乱也导致骨骼肌中神经酰胺的积累，这与外周胰岛素抵抗的发病机制有关。反之，PGC-1α表达升高能缓解骨骼肌的胰岛素抵抗。

PGC-1α激活的调节紊乱与若干临床问题直接相关。例如，妊娠期PGC-1α/TFAM信号通路的中断会增加后代患代谢性疾病的风险。在糖尿病肾病患者中，线粒体功能障碍是该临床状况的一个标志，其中PGC-1α激活被抑制，可能导致胰岛素抵抗恶化。临床前研究的证据支持PGC-1α和/或SIRT1激活在改善与胰岛素抵抗发病机制相关的脂毒性方面的作用。PGC-1α在减轻氧化应激的有害影响中也发挥着重要作用，而氧化应激与脂质异常、动脉粥样硬化、高血压和2型糖尿病风险增加直接相关。

已知体力活动、寒冷暴露和/或热量限制能积极影响PGC-1α对线粒体生物合成的调节作用。膳食诱导的必需氨基酸可用性改变，特别是亮氨酸，也可能激活增强线粒体生物合成的信号通路，从而有可能在不活动期间抑制胰岛素抵抗的发展。膳食亮氨酸通过腺苷5‘-单磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）-沉默信息调节因子1（SIRT-1）-PGC-1α轴促进白色脂肪组织褐变和脂肪组织中的脂肪酸氧化。以某种类似的方式，膳食亮氨酸通过骨骼肌中的SIRT1-AMPK信号激活PGC-1α，增加线粒体生物合成，增强脂肪酸氧化并改善胰岛素敏感性。

因此，必需氨基酸对代谢健康的有益影响可能源于线粒体生物合成的增强，而这种增强在没有增加体力活动的情况下是不会发生的。虽然这些变化在几项临床研究中似乎影响了身体成分并发生在多个器官系统中，但必需氨基酸诱导的PGC-1α激活以及线粒体功能的有益改变可能是共同的分母。

氨基酸、饱腹感与代谢健康

饱腹感级联反应受感觉因素、胃肠道影响（通过胃扩张和肠道衍生肽的变化）以及营养状态/能量平衡变化之间复杂的相互作用所调节。这些调节因素对食物摄入的影响与氨基酸静态理论一致，即氨基酸促进饱腹感。在膳食诱导氨基酸浓度升高的背景下，营养摄入的调节可能直接受到维持骨骼肌有效重塑的内在需求的影响。将氨基酸浓度与饱腹感联系起来的饮食干预研究支持这一理论。另一方面，临床前研究表明存在更全面的调节机制，包括肠道和肝脏中的葡萄糖感受器的重要作用。氨基酸对饱腹感的影响涉及一个复杂的中枢和外周营养感应系统网络。虽然亮氨酸诱导的前脑-后脑回路改变代表了通过负反馈回路减少营养摄入的中枢调节要素，但膳食亮氨酸引发的循环厌食激素/食欲刺激激素的不同变化凸显了外周因素的重要性。

证明了外周调节的重要性，高蛋白饮食已被证明能引起厌食激素升高，同时抑制食欲刺激激素。膳食蛋白质抑制如ghrelin之类的食欲刺激激素，而如GLP-1、胆囊收缩素（CCK）和肽YY之类的厌食激素则增加。例如，蛋白质摄入促进GLP-1，这不仅促进饱腹感，也与β细胞功能和血糖状态的增强有关，这与GLP-1作为对抗代谢性疾病治疗工具的功效在逻辑上是一致的。苯丙氨酸和L-色氨酸在促进CCK分泌方面有影响，这反过来有助于延迟胃排空、促进饱腹感和减少膳食摄入。事实上，静脉输注CCK可减少食物摄入，可能受CCK₁受体激活增强饱腹感的影响。虽然负责蛋白质引起肽YY反应的特定氨基酸尚未确定，但急性膳食蛋白质喂养能促进肽YY释放，对改善饱腹感有直接影响。临床前数据还表明，长期升高膳食蛋白质也会增加血浆肽YY和肽YY表达。

与中枢调节的重要性一致，下丘脑中亮氨酸诱导的mTORC1激活是影响饱腹感的中枢信号级联中的关键步骤。脑室内亮氨酸给药可减少膳食摄入，而雷帕霉素给药可改善亮氨酸诱导的饱腹感。mTOR下游，S6K1激活已被证明能减少能量摄入并减轻代谢紊乱，例如即使在高脂喂养的小鼠中也能减少脂肪沉积和胰岛素抵抗的出现。高蛋白饮食也可能激活脑干孤束核的去甲肾上腺素能-肾上腺素能神经元通路和下丘脑弓状核的黑皮质素神经元。

除了蛋白质或氨基酸摄入对影响饱腹感的肠道激素的作用外，Skov等人提出，额外增加膳食蛋白质也有助于提高对饮食干预的依从性，确保减重所需的负能量平衡，从而促进胰岛素敏感性的改善。考虑到膳食蛋白质对肠道激素的多方面益处，饮食干预的证据支持高蛋白饮食在成功体重管理、葡萄糖稳态和脂质代谢中的作用也就不足为奇了。

膳食蛋白质和氨基酸在胰岛素抵抗发展中的争议方面

广泛的饮食干预和/或必需氨基酸补充研究表明具有明确的代谢益处。另一方面，空腹支链氨基酸、含硫氨基酸、酪氨酸和苯丙氨酸水平升高与胰岛素抵抗密切相关。这些空腹支链氨基酸与胰岛素抵抗之间的关联似乎随着时间的推移而加强，支链氨基酸甚至被建议作为预测2型糖尿病风险的潜在生物标志物，或作为2型糖尿病的附加证据。根据一项随机对照交叉试验的结果，减少支链氨基酸的膳食摄入降低了餐诱导的胰岛素分泌和餐后胰岛素敏感性。然而，在这些同一研究中，肝脏和/或外周胰岛素敏感性的直接测量并未受到减少支链氨基酸膳食摄入的影响，这表明混合餐耐受试验和钳夹试验之间在内脏与外周葡萄糖调节激素浓度上存在差异。

肥胖个体的胰岛素介导的支链氨基酸清除受损，并且在2型糖尿病患者中似乎恶化。支链氨基酸的线粒体氧化降低和全身亮氨酸氧化速率减少与支链氨基酸的慢性升高有关。高胰岛素血症和营养过剩可能代表一种缺乏体力活动-食欲过盛的表型。例如，支链氨基酸的吸收后慢性升高与“过度活跃”的mTOR和S6K1信号有关，由于IRS-1丝氨酸磷酸化而损害胰岛素作用。3-羟基异丁酸是缬氨酸的分解代谢中间产物，直接促进骨骼肌中的脂肪酸转运，导致胰岛素抵抗。异亮氨酸也会导致肌肉脂质沉积增加，这与胰岛素抵抗有关。然而，支链氨基酸与胰岛素抵抗发病机制之间的因果关系尚不清楚。使用支链氨基酸、必需氨基酸和/或蛋白质进行膳食补充的研究得出的不确定结果表明存在多种因素（即完整蛋白质的来源、基线体力活动、能量平衡状态等），这些因素发挥着重要作用，要么抵消了空腹支链氨基酸的影响，要么降低了它们与疾病的相关性。需要纵向临床研究来阐明产生不确定结果的原因。

结论

蛋白质、必需氨基酸和支链氨基酸在胰岛素抵抗和代谢健康中的双重作用可能令人困惑。越来越多的证据支持高蛋白饮食和必需氨基酸补充在热量限制和/或体力不活动期间有助于肌肉保留、线粒体功能和胰岛素敏感性的观点。然而，在营养过剩和高胰岛素血症条件下，空腹血浆支链氨基酸浓度长期升高与mTOR和S6K1通路的过度激活有关，可能导致全身性胰岛素抵抗。这些看似矛盾的发现表明，膳食蛋白质与特定表型之间的关系（即时机、背景、文化和代谢状态）可能是围绕膳食蛋白质和代谢健康存在争议的原因。这一微妙的难题强调了对氨基酸代谢进行进一步研究和发现的必要性。随着我们对营养输送时机、能量平衡状态和细胞信号传导的深入了解，我们应利用基于氨基酸的策略，为预防和管理胰岛素抵抗及代谢性疾病提供靶向治疗潜力。