综述：铜失调在威尔逊病中的作用：专家意见

《Frontiers in Medicine》：The role of copper dysregulation in Wilson disease: an expert opinion

本综述系统阐述了威尔逊病（WD）的病理生理机制，重点聚焦于游离铜（Cu+）失调的核心作用。文章详述了ATP7B基因突变导致铜转运蛋白（ATP7B）功能缺陷，进而引发胆道排铜障碍、铜蓝蛋白（Ceruloplasmin）合成不足及非铜蓝蛋白结合铜（NCBC）升高，最终造成肝细胞和脑组织等器官的铜毒性损伤。作者基于多年临床经验，强调了早期诊断（如采用可交换铜CuEXC和相对可交换铜REC等新型生物标志物）和降低游离铜的治疗策略（包括螯合剂和锌剂）对改善预后的关键意义。

　　

铜失调在威尔逊病中的作用：专家意见

威尔逊病（Wilson disease, WD）是一种常染色体隐性遗传病，其根源在于ATP7B基因的突变。这种突变导致了一种关键的铜转运蛋白——ATPase铜转运蛋白β（ATP7B）的功能丧失或受损。正常的铜代谢是一个精密的平衡过程，而ATP7B的缺陷则彻底打破了这一平衡，引发一系列连锁反应，最终导致铜在体内，尤其是在肝脏和大脑中的毒性积聚。

引言

铜是人体必需的微量元素，每日推荐摄入量约为900微克。膳食中的铜主要以无毒的二价铜离子（Cu²⁺）形式存在，但更具反应活性的一价铜离子（Cu⁺）才能穿过细胞膜进入细胞。细胞内铜的平衡至关重要，因为过量的Cu⁺会产生活性氧自由基，导致氧化应激和一种新型的细胞死亡方式——铜死亡（cuproptosis）。因此，机体演化出了一套复杂的系统来精确调控铜的吸收、转运、利用和排泄。

铜吸收的生理学

铜进入细胞的唯一途径是通过铜转运蛋白1（CTR1），并且必须以Cu⁺的形式。在肠道黏膜细胞，铜被CTR1摄取后，会与抗氧化铜伴侣蛋白1（ATOX1）结合，然后被导向位于高尔基体网络的ATP7B蛋白。在肠道，是ATP7A蛋白（Menkes病蛋白）负责将铜转运出细胞进入血液循环。在血液中，铜主要与白蛋白松散结合，或与组氨酸形成复合物进行运输。

肝脏是铜代谢的核心器官。肝细胞通过CTR1摄取Cu⁺后，ATOX1将其传递给ATP7B。ATP7B有两个关键功能：一是将铜装载到脱辅基铜蓝蛋白（apoceruloplasmin）上，形成具有铁氧化酶活性的铜蓝蛋白（ceruloplasmin）并分泌入血；二是将多余的铜转运至胆小管膜，排入胆汁。胆汁中的铜与胆汁酸形成不溶性复合物，随粪便排出体外，这是机体维持铜平衡的主要途径。当细胞内铜负荷超过ATOX1的结合能力时，过剩的铜会被储存到金属硫蛋白（metallothionein）中，或被CTR1反向转运回血液。

威尔逊病的铜代谢病理生理学

当ATP7B基因发生突变时，上述精密的铜代谢流程被彻底打乱。首先，铜蓝蛋白的合成受阻，导致血液中铜蓝蛋白水平显著降低。其次，也是更关键的是，铜的胆汁排泄途径中断。这使得铜在肝细胞内大量积聚。

为了应对剧增的胞质铜负荷，肝细胞会启动代偿机制：一方面大量合成金属硫蛋白以螯合铜；另一方面通过CTR1将过多的Cu⁺“泵回”血液。这导致血液中与非铜蓝蛋白结合（即主要与白蛋白结合）的铜，也就是“游离铜”或非铜蓝蛋白结合铜（NCBC）水平急剧升高。正常情况下，血液中约95%的铜与铜蓝蛋白结合，仅5%为NCBC；而在威尔逊病患者中，这一比例逆转为5%比95%，成为重要的诊断标志。

持续累积的铜最终会超出肝细胞的代偿能力。铜开始沉积在溶酶体中，可通过罗丹宁染色观察到。具有高度反应活性的Cu⁺会破坏溶酶体膜，导致其破裂，释放出的铜和溶酶体酶会进一步损伤线粒体和细胞结构，最终引发肝细胞坏死、凋亡，甚至急性肝功能衰竭。同时，大量释放入血的游离铜会随血液循环到达全身，尤其是富含CTR1的器官，如大脑。基底节对铜毒性尤为敏感，因此患者常出现严重的神经系统症状，如运动障碍。此外，血液中高水平的游离铜还会通过肾脏经小铜载体（SCC）从尿液中大量排出，使得24小时尿铜成为另一项关键的诊断指标。

诊断

威尔逊病的诊断有时颇具挑战性，因其罕见且早期症状不典型。莱比锡评分系统是综合临床表现、生化指标（如低血清铜蓝蛋白、高尿铜）和遗传学检查进行诊断的重要工具。

近年来，诊断技术取得了显著进展。可交换铜（CuEXC）的直接测定以及相对可交换铜（REC，即CuEXC与总血清铜的比值）的应用，大大提高了诊断的敏感性和特异性。当REC值大于18.5%时，诊断威尔逊病的准确率接近100%。这一指标还能有效区分患者、携带者以及其他肝病患者，在家族筛查和疑难病例诊断中具有重要价值。

约5%的患者会表现为暴发性威尔逊病，病情凶险，常迅速进展为肝昏迷和死亡。这类患者往往年轻，既往无肝病史，诊断极为困难，因为常规检查如尿铜可能因肾功能衰竭而无法进行，肝活检也因凝血功能障碍风险极高。此时，快速测定CuEXC和REC可为紧急肝移植这一唯一能挽救生命的治疗措施提供关键的诊断依据。

治疗选择

威尔逊病治疗的根本目标是清除有毒的游离铜（Cu⁺），防止或逆转其对器官的损伤。主要治疗手段包括铜螯合剂和锌剂。

铜螯合剂，如D-青霉胺和曲恩汀，能与血液中的游离铜结合，促进其从尿液排出。D-青霉胺的排铜效果更强，但其不良反应发生率也较高。曲恩汀除促进尿铜排泄外，还可能通过诱导肠道金属硫蛋白合成来抑制铜的吸收，具有双重作用机制。

锌剂疗法是另一种有效手段。口服锌剂可刺激肠道和肝脏中的金属硫蛋白合成。肠道中的金属硫蛋白能结合膳食中的铜，阻止其吸收；而肝脏中的金属硫蛋白则有助于安全储存过量的铜。锌剂疗法通过造成负铜平衡来起效，但并不增加尿铜排泄。

无论选择哪种方案，治疗都必须终身坚持。中断治疗可在18个月内导致病情急剧恶化，甚至诱发暴发性肝衰竭。因此，患者的依从性管理和长期监测至关重要。

核心要点

威尔逊病的核心病理环节是ATP7B缺陷导致的胆道排铜障碍和细胞内铜稳态失衡。其后果是毒性游离铜（NCBC）在血液中升高，并侵袭肝脏、大脑等关键器官。早期诊断是成功治疗的前提，新型生物标志物如REC提供了强大的诊断工具。治疗的关键在于尽早、持续地降低体内游离铜负荷，螯合剂和锌剂是达成此目标的有效武器。尽管威尔逊病曾是不治之症，但通过现代诊疗手段，患者完全可以获得良好的预后。