基于FAERS数据库的生物制剂相关肺真菌感染风险 disproportionality分析

《Frontiers in Immunology》：Risk of pulmonary fungal infections associated with biologics: a FAERS database disproportionality analysis

本研究基于FDA不良事件报告系统（FAERS）2004-2024年数据，通过disproportionality分析揭示生物制剂与肺真菌感染（PFI）的关联。结果显示英夫利昔单抗（ROR=26.02）、利妥昔单抗（ROR=16.23）等生物制剂显著增加PFI风险，尤其需关注托珠单抗和巴瑞替尼相关的致死风险。研究为临床合理应用生物制剂提供了重要的真实世界证据支持。

　　

引言

免疫缺陷患者群体的不断扩大使得真菌感染成为持续的公共卫生问题。机会性病原体如曲霉属（引起侵袭性曲霉病）、隐球菌属（引起隐球菌病）和耶氏肺孢子菌（引起肺孢子菌肺炎）是肺真菌感染（PFI）的主要病原体。尽管这些微生物很少在免疫正常宿主中引起疾病，但常在免疫缺陷个体中引发危及生命的侵袭性真菌病。

生物制剂已成为免疫介导疾病（IMDs）的标准治疗，如类风湿关节炎（RA）和银屑病关节炎（PsA）。当前用于RA和PsA的生物治疗选择包括：抗细胞因子制剂（肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]、白细胞介素-6抑制剂[IL-6i]、白细胞介素-17抑制剂[IL-17i]和白细胞介素-12/23抑制剂[IL-12/23i]）以及其他机制药物（Janus激酶抑制剂[JAKi]、T细胞共刺激抑制剂[CTLA4-Ig]和B细胞耗竭剂）。

尽管生物制剂具有显著的临床疗效，但这些药物伴有一系列潜在不良反应，包括感染、注射部位反应、过敏反应、肝毒性和胃肠道疾病。然而，目前关于生物制剂相关PFI的证据仍然有限，主要涉及TNFi的病例报告，特别是英夫利昔单抗和依那西普。关于其他生物制剂类别的感染风险数据明显缺乏。

方法

本研究利用FDA不良事件报告系统（FAERS）2004年第一季度至2024年第四季度的原始数据。FAERS是一个广泛使用的公共数据库，汇集了医疗专业人员、消费者和制药商自愿提交的不良事件报告。

FAERS使用监管活动医学词典（MedDRA）的首选术语（PTs）对药物不良反应进行分类。我们使用MedDRA（25.1版）根据相应的系统器官分类（SOCs）对不良事件进行系统分类。在"感染和侵染"（SOC代码：10021881）和高级别组术语（HLGT）"呼吸道感染"下分析了与生物制剂相关的PTs。我们确定了13个与PFI相关的PTs。

我们采用报告比值比（ROR）来量化生物制剂相关PFI相对于FAERS数据库中其他药物的相对报告可能性。信号检测标准需要至少3个病例，且ROR的95%置信区间（CI）下限大于1。

结果

人口学特征

我们确定了3,695例与目标生物制剂相关的PFI报告。女性占28.5%（n = 1,053），男性占28.6%（n = 1,056），性别未知者占42.9%（n = 1,265）。年龄组分布为：0-44岁9.4%（n = 346），45-64岁24.1%（n = 889），65-74岁20.2%（n = 748），≥75岁12.1%（n = 447）。致死结局占26%（n = 961）。

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP；自2013年以来呈上升趋势）是最普遍的，其次是支气管肺曲霉病。具体真菌感染分布为：耶氏肺孢子菌感染/PJP（n = 1,513；40.95%）、曲霉病（包括真菌性肺炎和支气管肺曲霉病；n = 937；25.36%）和球孢子菌病（n = 396；10.72%）。

生物制剂相关PFI不良事件信号挖掘

观察到生物制剂与PFI相关的总体趋势，不同药物的风险特征不同。英夫利昔单抗呈现最显著的特征，与最多PFI类型（11种）相关，并与急性肺组织胞浆菌病（ROR = 26.02，95% CI 17.72-38.21）、球孢子菌病（ROR = 13.10，95% CI 10.93-15.70）和肺组织胞浆菌病（ROR = 11.18，95% CI 4.40-28.39）具有最强关联信号。

利妥昔单抗与10种PFI类型相关，与耶氏肺孢子菌感染（ROR = 16.23，95% CI 13.06-20.18）和念珠菌肺炎（ROR = 8.17，95% CI 5.01-13.33）的关联信号最强。在与托珠单抗相关的10种PFI中，与真菌性肺炎（ROR = 14.45，95% CI 12.28-17.00）的关联信号最显著。巴瑞替尼与8种PFI相关，与耶氏肺孢子菌肺炎（ROR = 11.01，95% CI 7.77-15.59）和支气管肺曲霉病（ROR = 6.75，95% CI 4.13-11.04）的关联信号更突出。

伴随不良事件

最常报告的伴随不良事件（前30位PTs）分类如下：1）感染和侵染：肺炎（n = 320）、细菌性肺炎（n = 245）、败血症（n = 184）、巨细胞病毒感染（n = 144）、带状疱疹（n = 124）、尿路感染（n = 115）和COVID-19（n = 88）；2）呼吸系统、胸部和纵隔疾病：呼吸衰竭（n = 176）、呼吸困难（n = 155）、咳嗽（n = 105）、感染性休克（n = 104）和急性呼吸窘迫综合征（n = 81）。

临床因素分析

单因素逻辑回归分析显示女性PFI风险显著更高（OR = 2.23，95% CI：2.06-2.41，p < 0.001），但多因素分析中该关联不显著。单因素和多因素逻辑回归分析均显示女性致死结局风险更高（OR = 1.67，95% CI：1.33-2.10，p < 0.001）。

年龄是PFI风险的关键决定因素。≥75岁患者在两种分析中均显示PFI风险显著升高：单因素OR = 1.40（95% CI：1.02-1.91，p < 0.05）和多因素OR = 3.65（95% CI：3.16-4.22，p < 0.001）。

在分析的药物类型中，九种生物制剂显示PFI报告不成比例性更高。巴瑞替尼风险最高：单因素OR = 3.71（95% CI：2.01-6.89，p < 0.001）；多因素OR = 17.95（95% CI：12.57-25.63，p < 0.001）。利妥昔单抗与显著更高的PFI风险相关：多因素OR = 2.05（95% CI：1.53-2.77，p < 0.001）。英夫利昔单抗在多因素逻辑回归分析中显示PFI风险显著更高（OR = 8.38，95% CI：6.87-10.22，p < 0.001）。在多因素分析中，托珠单抗与致死结局风险显著更高相关（OR = 2.60，95% CI：1.57-4.37，p < 0.001）。

时间至发作分析

男性中位TTO为83天（IQR 34-304），女性为111天（IQR 42-448），性别间无统计学显著差异（p = 0.134）。非致死组中位TTO为83天（IQR 34-244），显著长于致死组（62天，IQR 25-197；p = 0.027）。

各年龄组中位TTO为：0-44岁：89天（IQR 26-516）；45-64岁：113天（IQR 42-476）；65-74岁：82天（IQR 31-222）。45-64岁组和65-74岁组间TTO有显著差异（p = 0.016）。≥75岁患者中位TTO为73天（IQR 30-235），与45-64岁组无统计学显著差异。

不同生物制剂的TTO分析显示时间依赖性梯度。中位TTO差异很大：托珠单抗（30天；IQR 12-61）、利妥昔单抗（53天；IQR 16-116）、司库奇尤单抗（268天；IQR 14-639）和依那西普（393天；IQR 63-1153）。

讨论

这项大型真实世界研究发现，生物制剂与PFI相关不良事件的报告不成比例性最大。基于FAERS数据库2004年至2024年的报告，约0.19%接受生物制剂治疗的患者经历了PFI事件。

英夫利昔单抗和利妥昔单抗特别是基于其升高的ROR显示出最强的信号。相反，我们的分析确定了托珠单抗和巴瑞替尼致死结局风险增加的信号。由于这四种生物制剂代表不同类别的免疫调节药物，我们重点关注了它们的比较安全性分析。

最显著的信号是英夫利昔单抗与肺组织胞浆菌病的关联。值得注意的是，与它也确定了PJP、曲霉病和隐球菌肺炎的升高风险。组织胞浆菌病成为最普遍的侵袭性真菌感染，超过50%的病例与英夫利昔单抗使用相关。TNFi损害宿主对烟曲霉的防御，从而增加曲霉病风险。

在分析的生物制剂中，利妥昔单抗显示PJP和曲霉病报告不成比例性最高。作为一种嵌合抗CD20单克隆抗体，利妥昔单抗通过补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用B细胞发挥治疗作用。然而，这种B细胞耗竭同时增加对机会性感染的易感性。新兴证据表明B细胞在维持T细胞介导的免疫中起关键作用，其耗竭可能因此损害宿主对病原体的防御，包括耶氏肺孢子菌。临床研究报告接受利妥昔单抗治疗的风湿病患者PJP发生率为2.96%。在我们的分析中，观察到利妥昔单抗的强不成比例性信号，占所有报告的31.5%。PJP在风湿病患者中表现特别严重的临床表现，报告死亡率超过40%。

托珠单抗，一种白细胞介素-6（IL-6）受体拮抗剂，与真菌性肺炎，特别是COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）和隐球菌病显示最强关联。侵袭性肺曲霉病（IPA）的关键风险因素包括高龄、慢性肺病、中性粒细胞减少症、血液系统恶性肿瘤；接受异基因干细胞移植或实体器官移植；使用免疫抑制剂（如钙调神经磷酸酶抑制剂、TNFi）、ICU入院、机械通气（MV）以及抗菌药物、皮质类固醇或IL-6受体拮抗剂治疗。

在研究的生物制剂中，巴瑞替尼（一种JAKi）与隐球菌肺炎和曲霉病的最显著信号相关。其作用机制涉及调节T细胞、自然杀伤（NK）细胞和树突状细胞。真菌感染模式与特定免疫缺陷相关：中性粒细胞功能障碍易患霉菌感染（如曲霉病），而T细胞损伤增加对隐球菌和耶氏肺孢子菌感染的易感性。

我们的分析观察到女性患者PFI风险增加的趋势，这可能与更高致死结局可能性相关。这种性别特异性风险特征可能由年龄相关雌激素水平下降和女性患者维生素D缺乏患病率更高介导。雌激素通过刺激B细胞活性、促进Th2极化和延长自身反应性B和T淋巴细胞存活来增强体液免疫。雌激素水平随年龄增长逐渐下降。令人信服的证据表明维生素D缺乏增加对呼吸道感染的易感性。具体而言，维生素D缺乏通过加剧和延长炎症反应损害宿主对烟曲霉的防御。观察到的随年龄增长的不成比例性信号与年龄作为风险因素的既定理解一致。这种年龄相关易感性因免疫衰老和进行性生理恶化而加剧。免疫衰老，一种与衰老相关的复杂免疫重塑过程，与感染风险升高和全因死亡率增加相关。此外，老年患者的多种合并症增加PFI易感性，包括COPD、晚期肺癌（特别是化疗病例）、糖尿病（DM）、实体器官恶性肿瘤和慢性肾脏病（CKD）。

我们的分析确定了这九种生物制剂PFI风险升高的信号。我们的发现提示托珠单抗和巴瑞替尼与致死结局风险增加相关。观察到的死亡率增加可能部分归因于托珠单抗和巴瑞替尼对中性粒细胞耗竭和T细胞损伤的已知效应——两者都是PFI的既定风险因素。在我们的研究中，托珠单抗和巴瑞替尼与隐球菌肺炎、支气管肺曲霉病和毛霉病的报告不成比例性信号相关。PJP、肺曲霉病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和毛霉病是免疫缺陷个体中危及生命的机会性感染，仍然是重大的全球健康问题。尽管有有效的化学预防，当前估计全球每年多达500,000例病例，死亡率从10%到50%不等。利妥昔单抗的B细胞耗竭效应持续6至12个月。一项队列研究发现，利妥昔单抗治疗患者中约80%的PJP病例在开始或强化免疫抑制治疗的六个月内发生。先前研究证明托珠单抗使用与曲霉共感染与死亡风险增加相关。一项多中心研究显示，隐球菌病患者接受托珠单抗的可能性比无感染患者高近19倍。此外，在患有合并症（包括心力衰竭、2型糖尿病和CKD）的COVID-19患者中观察到更高隐球菌病率。值得注意的是，发生隐球菌病的COVID-19患者CD4⁺ T细胞计数显著更低，表明受损的细胞介导免疫可能促成这种机会性侵袭性真菌病（IFI）的发病机制。侵袭性毛霉病是一种危及生命的真菌感染，主要影响有基础合并症的免疫缺陷患者。先前研究报告肺毛霉病死亡率从48%到87%不等。

我们的分析显示男性和女性患者中位TTO无统计学显著差异。致死组中位TTO（62天；IQR 25-197）显著短于非致死组（83天；IQR 34-244；p=0.027）。这些发现强调了对PFI发作时间的临床警惕需求。各年龄组中位TTO差异显著，≥75岁患者持续时间最短（73天；IQR 30-235）。生物制剂间中位TTO出现明显的时间梯度，从30天（托珠单抗）到393天（依那西普）不等。我们研究中英夫利昔单抗的中位TTO为74天（IQR 33-448），与先前报告的55天显著不同。利妥昔单抗中位TTO为53天（IQR 16-116），显著短于先前研究的84天。在我们的分析中，托珠单抗中位TTO最短（30天；IQR 12-61），临床表现常在治疗开始后不久出现。

在生物制剂相关前30位不良事件中，感染性肺炎和细菌性肺炎是最常报告的。其他常报告的感染包括巨细胞病毒感染和带状疱疹，与先前研究发现一致。呼吸相关不良事件——包括呼吸衰竭、呼吸困难、间质性肺病（ILD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）——常需要机械通气。此外，中性粒细胞减少症是一个显著的不良事件。机械通气和中性粒细胞减少症都是肺曲霉病的既定风险因素。败血症和曲霉病也是常见的并发不良事件。

下一代测序（NGS）和其他先进诊断模式的出现提高了对生物制剂相关PFI的临床认识。我们的不成比例性分析提示PFI与几个生物制剂类别间的潜在关联：TNFi、IL-6i、IL-17i、IL-12/23i、IL-23i、JAKi、CTLA4-Ig和B细胞耗竭剂，使用FAERS数据库中的其他药物作为比较器。这些发现为生物制剂与各种PFI风险间的关联提供了重要见解。

根据美国传染病学会（IDSA）对免疫缺陷宿主的指南，TNFi治疗期间发生地方性真菌感染的患者管理应包括：（1）停用TNFi；（2）及时开始多烯类（如两性霉素B）或唑类（如伊曲康唑、氟康唑）抗真菌治疗。大量证据表明甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）预防显著降低这一脆弱人群的死亡率。反映这一证据，当前美国风湿病学会/血管炎基金会管理抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）的指南对利妥昔单抗治疗期间PJP预防提供了有条件推荐。2021年，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）强烈推荐对接受三联免疫抑制治疗（如皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫嘌呤或生物制剂）的炎症性肠病（IBD）患者使用TMP-SMX进行初级PJP预防。对于双重免疫抑制患者，特别是使用钙调神经磷酸酶抑制剂或有其他风险因素（如高剂量皮质类固醇、淋巴细胞减少症或JAKi使用）的患者，也可考虑预防。巴瑞替尼、戈利木单抗、英夫利昔单抗、托珠单抗、阿巴西普、赛妥珠单抗、乌帕替尼和托法替布与PJP风险升高相关。使用这些生物制剂时应考虑使用TMP-SMX预防治疗以减轻感染风险。女性患者、老年个体和患有慢性病（如CKD、心力衰竭、DM）的患者需要密切监测PFI风险。十三种生物制剂显示PFI报告不成比例性最高。FDA已对英夫利昔单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、阿达木单抗、依那西普、托法替布、乌帕替尼、托珠单抗和巴瑞替尼发出黑框警告，表明严重感染风险升高可能导致住院或死亡。如果患者发生严重感染或败血症，应停用生物制剂。对高风险IFI的严重系统性疾病患者应考虑经验性抗真菌治疗。接受这些药物的患者需要在治疗期间和治疗后密切临床监测感染体征和症状。由于风险升高，托珠单抗或巴瑞替尼治疗期间必须密切监测致死性真菌感染。

我们的临床建议源于使用ROR评估各种生物制剂与真实世界不良事件报告中PFI关联的不成比例性分析。这些发现可能为生物制剂使用的临床决策提供信息，并促进预期潜在药物不良反应（ADRs）。尽管生物制剂具有显著治疗益处，但需要考虑严重PFI的可能性。因此，其临床应用需要在开始前进行严格的风险效益评估。

我们的研究观察到生物制剂与PFI间的关联，提示潜在联系。然而，应承认我们研究的几个局限性。首先，FAERS数据库作为被动监测系统，固有地受报告偏倚影响，包括显著报告不足和选择性报告。由于报告是自愿的，捕获的报告量不代表不良事件的真实发生率，并受外部因素影响，如药物市场寿命、媒体曝光和事件感知严重性。此框架创造了不同生物制剂间差异报告偏倚的可能性。例如，新药或有"黑框"警告的药物常受到更严格审查和增加报告（韦伯效应），与更老、更确定的治疗形成对比。药物的媒体关注、批准适应症和特定患者人群可进一步扭曲报告率。因此，虽然显著，但我们识别的不成比例性信号可能受这些报告假象混淆，并不单独代表安全性特征的真正差异。第二，不完整的患者信息（如合并症和合并用药）阻止了对其对生物制剂相关PFI潜在影响的明确评估。第三，FAERS数据库的关键限制是缺乏逐例临床验证。此缺失意味着报告常包含不完整或不准确数据，更重要的是，它排除了建立因果关系的任何能力，因为ROR量化关联而非风险或因果关系。来自FAERS的统计信号无法确定药物是否实际引起事件或由于患者基础疾病或其他治疗所致。因此，不可预测方向的偏倚可能存在。所以，这些信号仍然是未验证的假设，需要通过能够进行个体患者评估的研究确认。

结论

我们的研究受FAERS数据库固有报告偏倚限制，无法建立生物制剂使用与PFI间的因果关系。然而，基于不成比例性分析观察到生物制剂与PFI间的显著关联。与研究中其他生物制剂相比，英夫利昔单抗、利妥昔单抗、托珠单抗和巴瑞替尼显示PFI更高的不成比例性报告信号。与研究中其他生物制剂相比，观察到依那西普PFI风险较低的趋势。我们建议在开始生物治疗前必须全面权衡效益和风险。对使用高风险生物制剂的患者，特别是存在其他风险因素时，开始抗真菌预防可能是必要的。