综述：KIAA1429在非小细胞肺癌中的作用：连接m6A表观遗传学与治疗创新

《Frontiers in Surgery》：KIAA1429 in non-small cell lung cancer: bridging m6A epigenetics to therapeutic innovation

本综述系统阐述了KIAA1429作为m6A甲基转移酶复合物核心组分，在非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展中的关键作用。文章揭示了KIAA1429通过m6A依赖性机制（调控HOXA1、DAPK3、BTG2等效应分子）和非m6A途径（如JAK2/STAT3、PI3K/AKT通路）驱动肿瘤恶性进展及吉非替尼耐药，并论证了其作为新型治疗靶点与预后生物标志物的临床潜力。

　　

2 KIAA1429的表达谱及其与NSCLC患者预后的关联

KIAA1429在非小细胞肺癌组织和细胞系中均呈现显著高表达。与正常支气管上皮细胞（HBE）或正常肺上皮细胞系（BEAS-2B）相比，包括A549、H1299、PC9、HCC827在内的多种NSCLC细胞系中KIAA1429表达水平明显上调。临床数据分析表明，KIAA1429过表达与NSCLC患者较短的总生存期（OS）密切相关，尤其在肺腺癌（LUAD）患者中，其高表达与吸烟史、较大肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移、更高T分期及肿瘤浸润深度等侵袭性临床特征显著相关。这些发现提示KIAA1429可作为NSCLC潜在的预后生物标志物。

3 KIAA1429的分子功能与信号机制

3.1 KIAA1429作为NSCLC进展的致癌驱动因子

多项功能实验证实KIAA1429在NSCLC发病机制中发挥关键致癌作用。KIAA1429过表达能显著增强A549、PC9、H1299等多种NSCLC细胞系的增殖能力，并加速肺腺癌A549和H1299细胞的细胞周期进程。同时，KIAA1429上调对NSCLC PC9GR、HCC827GR、A549和SPCA1细胞具有抗凋亡效应。在细胞迁移和侵袭方面，KIAA1429过表达可促进A549、PC9、H1299等细胞的迁移能力，以及A549、PC9、H1573等细胞的侵袭能力。动物实验进一步验证了这些发现，KIAA1429过表达能够增强NSCLC A549、PC9GR、H1299和H520细胞来源的异种移植瘤的生长。

3.2 KIAA1429在NSCLC吉非替尼耐药中的致癌驱动作用

作为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼是EGFR突变NSCLC的标准靶向治疗药物，但获得性耐药仍是主要临床挑战。研究表明KIAA1429异常表达与吉非替尼耐药相关。例如，在已建立TKI获得性耐药模型的HCC827GR和PC9GR细胞系中，KIAA1429过表达可促进吉非替尼耐药，这为通过靶向KIAA1429恢复耐药肿瘤对吉非替尼的敏感性提供了潜在治疗策略。

3.3 KIAA1429在NSCLC中涉及的信号机制

3.3.1 N6-甲基腺苷（m⁶A）依赖性调控

作为m⁶A甲基转移酶复合物的核心组分，KIAA1429通过识别特定RNA序列或结构基序，在维持复合物稳定性和指导位点特异性m⁶A修饰中起关键作用。m⁶A修饰可动态调控RNA代谢的多个方面。研究发现，KIAA1429介导的m⁶A修饰调控包括LINC01106、ARHGAP30、MAP3K2、MUC3A、KLF1、WTAP、HOXA1、RXFP1、BTG2和DAPK3在内的多个下游靶标表达，这些靶标共同驱动NSCLC的进展、转移及吉非替尼耐药的发生。例如，KIAA1429敲低可通过m⁶A修饰抑制MUC3A表达，进而抑制LUAD细胞的增殖、细胞周期进程、迁移和侵袭能力。

3.3.2 非m⁶A依赖性信号通路

除m⁶A修饰外，KIAA1429还通过JAK2/STAT3、上皮-间质转化（EMT）、PI3K/AKT、PD-L1、自噬、铁死亡以及p53信号通路等多种途径促进NSCLC的肿瘤生长、转移和吉非替尼耐药。研究表明，KIAA1429介导的LINC01106稳定化可通过增加p-JAK2和p-STAT3水平激活JAK2/STAT3信号通路，从而促进体外和体内肿瘤生长和转移。另一方面，KIAA1429沉默可抑制EMT标志物MMP2、ZEB1、β-连环蛋白（β-catenin）和N-钙黏蛋白（N-cadherin）的表达，并恢复E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达以抑制PI3K/AKT通路的激活。

4 总结与未来展望

KIAA1429已成为NSCLC中关键的致癌调控因子，在肿瘤进展、转移和耐药中发挥多方面的作用。其在NSCLC组织和细胞系中的显著上调与不良预后、晚期肿瘤分期和转移相关。KIAA1429通过m⁶A依赖性RNA甲基化影响关键癌基因/抑癌基因（如LINC01106、MUC3A、BTG2），并通过非m⁶A途径（激活JAK2/STAT3、PI3K/AKT、PD-L1，破坏p53、自噬和铁死亡）促进细胞增殖、迁移、侵袭，抑制凋亡并赋予吉非替尼耐药性。尽管取得了这些进展，仍存在几个关键问题：KIAA1429如何选择性靶向特定RNA进行m⁶A修饰？是否存在组织特异性或突变依赖性调控网络？KIAA1429抑制能否与现有疗法（如EGFR-TKIs）协同作用？KIAA1429是NSCLC一个有前景的治疗靶点和预后标志物。未来的研究应侧重于阐明其精确机制、开发靶向抑制剂并验证其临床实用性。解决这些挑战可能为克服耐药性和改善NSCLC治疗结果开辟新途径。