综述：疼痛与麻醉——对胎儿神经系统和脑发育的影响

《Frontiers in Pharmacology》：Pain and anesthesia — on fetal nervous system and brain development

本综述系统探讨了妊娠期麻醉暴露对胎儿神经发育的潜在影响，重点分析了麻醉药物（如七氟烷）的作用机制（如神经细胞凋亡、突触形成异常）、关键发育窗口期（如妊娠中期的神经发生与迁移）及相关风险因素（暴露时长、剂量）。文章旨在为临床平衡母婴安全提供循证依据，并展望了神经保护策略与精准麻醉的发展方向。

　　

1 Introduction

全身麻醉作为一种广泛应用的现代医疗技术，通过抑制中枢神经系统功能来诱导意识丧失、无痛感和肌肉松弛。其对神经系统的影响涉及复杂、多层次的过程。妊娠期间使用全身麻醉对发育中胎儿神经和大脑的潜在影响，长期以来一直是医学界和公众关注的焦点。当前大多数研究集中于接受此类手术的新生儿，但在真实临床实践中，许多孕妇因非妊娠相关手术（如创伤手术、阑尾炎和胆囊炎等急性外科状况）以及胎儿干预等，需要接受全身麻醉。本综述审视了探讨非妊娠手术期间全身麻醉是否影响胎儿中枢神经系统发育的研究，旨在全面理解这一复杂问题，确保母胎健康。

1.1 The mechanism of general anesthesia on the effect of nervous system development

关于全身麻醉对发育中大脑具体影响的争论已持续超过30年。当前共识表明，长时间、重复和高剂量暴露于麻醉剂与较高的行为和执行功能缺陷发生率相关，而单次暴露则显示出相对较小的长期神经功能影响。Tom Bleeser及其同事的系统综述证明，麻醉暴露主要影响大脑发育过程中的学习和记忆，并在神经元损伤的四个生物标志物（包括细胞凋亡、突触发生、神经元密度和增殖）中观察到次要效应。

关于学习和记忆发育：研究表明，在妊娠早期母体暴露于2.5%七氟烷会导致胎儿额叶神经前体细胞进入细胞周期停滞，减少导师神经元的神经元输出，并抑制前体细胞复制，最终导致后代学习缺陷。此外，研究指出重复母体七氟烷暴露会抑制Pax6表达，从而下调细胞周期因子Ccnd1，损害胎儿大脑的神经发育，导致后代认知功能障碍。除了啮齿类动物研究，在妊娠绵羊模型中使用异氟烷单次麻醉暴露未显示显著的神经元凋亡，但重复麻醉给药导致了可观察到的神经元损伤。这些发现共同揭示，产前麻醉暴露，无论是在持续时间还是频率上，都对后代的学习能力、记忆保持甚至认知功能产生可衡量的影响。

其次，关于对神经元损伤标志物的影响：新生儿麻醉与神经元损伤相关，例如细胞凋亡增加、树突和轴突分支受损以及神经发生改变。在妊娠中期，神经系统主要经历神经和胶质细胞的产生以及神经元迁移，然后才是突触形成。神经和胶质细胞的产生是指神经元和胶质细胞从多能神经干细胞（前体细胞）增殖和分化的过程。这一过程开始于胚胎发育晚期，并持续贯穿妊娠的中期和晚期。此外，神经元迁移在正常大脑皮层发育中起着至关重要的作用。这个过程涉及有丝分裂活跃的脑室下区神经元向发育中大脑的外周区域迁移。胶质细胞（星形胶质细胞和少突胶质细胞）在妊娠前3个月增殖和分化，而神经纤维的髓鞘形成主要发生在出生后。胚胎和胎儿中枢神经系统发育的异常进展可能导致特定的先天性中枢神经系统异常，其中许多具有潜在的遗传变异，并与发育迟缓和智力残疾相关。神经递质信号受损和神经网络功能缺陷是发育障碍的核心特征。潜在机制包括遗传和环境因素。实验证据表明，早期麻醉暴露诱导神经网络产生持续的形态和功能变化。GABA_AR激动剂和其他麻醉剂直接作用于中枢神经系统中的GABA_AR，诱导可逆的意识丧失、遗忘和麻醉。研究表明，GABA_AR激动剂镇静剂对发育中大脑表现出双重效应：随着总麻醉剂量的增加，其效应从保护性转变为中性，最终变为破坏性。我们之前观察到的低剂量保护效应可能代表一个新的研究方向。

1.2 Characteristics of fetal nervous system development

人脑是“已知宇宙中最复杂的物体，拥有构成真正奇迹的数十亿细胞和数万亿连接”。人类神经系统的形成是一个连续、精确且有序的过程——神经元被精确定位，以在特定位置与其他细胞建立突触连接。胎儿发育期间的神经系统发育对整个生命至关重要，特别是在妊娠中期（约3个月左右），因为突触形成主要发生在人类妊娠的中晚期。然而，在啮齿类动物中，突触形成在出生后开始。在突触形成之前，神经发育的主要组成部分是神经发生和神经元迁移，这些活动在妊娠中期达到高峰。在胎儿大脑发育过程中，神经干细胞以每分钟甚至每秒数百万的速度增殖，形成大量神经元，这些神经元与其他神经元合并并迁移以建立神经回路。在这个关键时期，神经发育、神经发生和神经元迁移对环境变化和药物效应高度敏感。综上所述，这些发现表明，神经发生的调控对于功能性神经系统的形成至关重要，特别是细胞增殖、分化和存活之间的平衡。

妊娠晚期是前额叶皮层（PFC）发育的关键时期，前额叶皮层在高级认知功能和各种神经发育障碍的发病机制中起着关键作用。此外，在妊娠晚期和婴儿期，神经元凋亡是一个自然的生理过程——每天影响大约1%的神经元。

1.3 Characteristics of anesthesia during pregnancy

我们必须强调，麻醉给药主要针对特定人群——孕妇。她们独特的生理和解剖特征不容忽视。作为母胎健康的生命调节器，胎盘是整个妊娠期间维持胎儿生命的最关键器官之一。因此，应特别注意胎盘屏障如何影响药物转运。胎盘药物转移取决于多种因素：高溶解度的亲脂性药物允许快速渗透，但可能被困在胎盘中，而蛋白质结合则因药物-蛋白质相互作用而异。由于大多数麻醉药物是亲脂性的，它们很容易通过简单扩散穿过胎盘。研究表明，异丙酚在妊娠期静脉麻醉期间经历快速吸收和组织分布，导致母胎平衡加速和产后胎儿血药浓度立即降低。静脉持续输注可能会影响胎儿组织代谢或持续吸收。类似地，氯胺酮——一种高亲脂性药物——显示胎儿血药浓度高于母体血浆（在静脉推注后2分钟内观察到F/M比为1.26）。相比之下，依托咪酯在妊娠期单次给药后血浆浓度急剧下降（从注射后5分钟的1,242.0 ng/mL到2小时内降至检测不到水平），导致脐带血与母体血之比为1:24，表明依托咪酯可用于妊娠期麻醉。最后，常用的肌肉松弛剂（去极化剂：如琥珀胆碱；非去极化剂：如罗库溴铵）大多是水溶性药物，对胎儿影响最小。

1.4 Effects of anesthesia exposure during pregnancy on fetal nervous system development

大量研究表明，全身麻醉可能对发育中的大脑产生不利影响。然而，胎儿暴露于麻醉的研究复杂性导致该领域争论持续。虽然随机对照试验被认为是金标准，但伦理和技术限制目前限制了我们在相关动物模型中研究麻醉对胎儿影响的能力。因此，目前大多数关于妊娠期术中麻醉的研究依赖于各种动物实验。胎儿麻醉暴露是否影响神经发育需要在未来的研究中进一步调查。

除了前面提到的胎盘屏障对药物的影响，我们还需要考虑麻醉药物的剂量和使用持续时间、药物在妊娠的哪个阶段使用，以及这些因素的影响。

关于妊娠阶段，通常认为在妊娠中晚期进行手术是安全的。然而，研究表明，这个时期恰好是胎儿大脑神经发育加速和神经元迁移的关键阶段。在这些妊娠期暴露于麻醉剂可能导致后代的神经炎症、细胞凋亡、突触丧失和认知障碍。这些发现引起了人们对妊娠中期使用麻醉安全性的担忧。Van der Veeken等人使用异丙酚在妊娠28天（相当于人类妊娠中晚期）的家兔中诱导全身麻醉，随后进行2小时的剖腹手术。他们的结果显示后代出现神经功能发育迟缓和大脑形态变化。此外，研究团队发现，妊娠中晚期的全身麻醉会引起细胞凋亡并影响神经干细胞（NSC）增殖，可能导致后代长期的学习和行为异常。此外，在晚期妊娠绵羊模型中的研究显示，长时间全身异氟烷麻醉显著减少子宫血流，引发胎儿外周血管收缩，并可能导致严重酸中毒。De Tina等人发现，晚期妊娠的啮齿类和非灵长类动物的胎儿大脑特别容易受到吸入和静脉麻醉剂的影响，这种易感性在长时间给药期间变得更加明显。此外，妊娠晚期的胎儿大脑可能更容易受到吸入麻醉剂的不利影响。研究表明，妊娠期暴露于七氟烷可能对胎儿大脑发育产生神经毒性作用，尽管具体机制和靶点尚不清楚。这凸显了一个关键意识：即使相对安全的手术也可能无法确保胎儿神经系统的安全。妊娠中期是神经形成和迁移的关键时期，在此期间胎儿的神经系统仍然高度易受环境影响。即使此阶段的细微变化也可能导致长期的神经异常。

其次，关于麻醉暴露的持续时间，目前大多数研究证实麻醉暴露时间是影响胎儿神经发育的关键因素。美国食品和药物管理局（FDA）已发出警告，妊娠期重复或长时间（>3小时）的麻醉暴露可能会损害胎儿大脑发育。一项荟萃分析表明，在妊娠小鼠中，重复或延长（>3小时，相当于人类麻醉暴露40-47小时）的全身麻醉或暴露超过1个最低肺泡浓度（MAC）会导致神经元损伤和神经行为障碍。然而，单次短暂（≤3小时）暴露于≤1 MAC水平的挥发性麻醉剂并未导致显著的神经发育障碍。此外，研究结果表明，虽然单次七氟烷暴露不影响后代大鼠的学习和记忆能力，但重复七氟烷暴露会导致认知功能受损。这表明麻醉暴露的频率是另一个关键风险因素。

最后，关于麻醉药物的剂量，目前尚未建立妊娠期应用的安全范围或使用指南。研究表明，妊娠中期暴露于七氟烷可以剂量依赖性方式诱导神经干细胞（NSCs）凋亡并损害出生后的学习和记忆功能。此外，妊娠中期给予3.5%七氟烷会抑制胎儿NSC增殖。已知高浓度麻醉剂会对胎儿和母亲的血液动力学产生不利影响。此外，像七氟烷这样的挥发性麻醉剂会加剧发育过程中的神经元细胞死亡。值得注意的是，一项研究表明，在妊娠中期高剂量右美托咪定暴露12小时并未影响胎狗和胎猴大脑额叶皮层的神经细胞毒性。通过结合吸入和静脉麻醉剂的特性，我们可以实施联合麻醉方案以最小化不良反应。由于尚未确定妊娠相关麻醉剂量的明确安全阈值，未来的研究应优先考虑这一关键领域，以确保临床麻醉安全和母胎健康。

除了上述发现，实验证据表明，无论在何种物种或妊娠阶段，妊娠期给予的全身麻醉在动物研究中都会引起胎儿神经元损伤。虽然妊娠期麻醉诱导的神经毒性效应在实验室条件下是一致的，但在使用标准监测方案模拟临床场景的研究中，它们对神经发育的影响显著减弱。因此，将实验室数据转化为复杂的人类临床环境对于增强实验发现的相关性至关重要。此外，妊娠相关状况如高血压和贫血可能导致胎儿异常或早产，麻醉的确切作用尚不清楚。迄今为止，关于全身麻醉对胎儿神经发育后果的明确报告尚不存在。因此，未来的研究必须全面调查胎儿麻醉暴露的潜在神经毒性和长期影响，旨在最小化其对孕妇和发育中胎儿的安全风险和健康影响。

1.5 Prognosis and clinical consensus of anesthesia exposure during pregnancy

一项研究证明了在家兔中进行2小时母体全身麻醉和手术对新生儿神经功能和大脑形态的可测量影响。尽管幼兔的运动神经发育进展缓慢，但这些效应到第7周时几乎检测不到。另一项研究揭示，母体在妊娠早期暴露于七氟烷可能导致胎儿大脑神经元分化异常。然而，后期观察到的恢复表明七氟烷暴露可能不会对胎儿大脑发育产生持久影响。产前麻醉对胎儿的长期影响仍不确定。当前研究表明，此类干预措施对母亲和胎儿都存在一定风险。

首先，应尽可能避免在妊娠期进行择期手术。在适当的情况下，区域麻醉应是母体护理的首选。其次，全身麻醉——特别是吸入麻醉——仍然是妊娠中期紧急非产科手术的常用方法。目前，美国食品和药物管理局（FDA）尚未发布推荐浓度或指南以预防胎儿神经发育损伤。因此，当必须使用全身麻醉时，我们应尽量减少其持续时间，并使用较低浓度的麻醉剂以减少母体和胎儿的暴露。展望未来，我们的研究应侧重于开发更安全的麻醉技术、策略和药物。我们必须优先考虑母亲和胎儿的安全，同时最小化胎儿创伤和干预。

1.6 Summary and outlook

妊娠期非产科手术孕妇的麻醉管理构成一个复杂、多学科的领域，需要全面考虑母胎安全。我们的主要目标是保障胎儿的健康发展，预防即时和长期的不良影响，同时在具体的临床场景中实施灵活调整。在手术过程中，我们必须密切监测心血管稳定性，优化子宫灌注，确保足够的子宫松弛，维持足够的麻醉深度，最小化胎儿心肌抑制，并适当管理胎儿应激反应。当前的术中胎儿监测方法包括多普勒超声、子宫收缩监测以及先进技术，如Power-MF胎儿心电图监测系统，以及其他复杂、安全、准确的综合监测方法。此外，选择具有神经保护作用的麻醉剂至关重要。例如，越来越多的证据表明地尔硫?在儿科和成人人群中显示出神经保护功效。此外，多学科医疗团队之间的紧密合作至关重要。这种协同作用确保为准妈妈提供全面护理，提高手术效率，减少手术时间，并最小化麻醉暴露——这些都是获得最佳结果的关键因素。然而，将动物研究发现转化为人类研究仍然具有挑战性，进一步研究右美沙芬麻醉剂的潜在神经保护作用是一个有前景的研究前沿。随着医学科学的进步，未来的努力应侧重于动物实验，以加深我们对这一复杂主题的理解，开发更安全的麻醉技术，加强在多中心实施金标准随机对照试验，从而获得权威结论并提供临床指南。

现代麻醉技术已显著降低风险。对于妊娠期常用的硬膜外麻醉，我们采用实时超声可视化脊柱结构以实现精确穿刺和麻醉，提高成功率和安全性。在紧急全身麻醉程序中，我们实施联合用药方案以最小化对母婴的不良影响。对于困难气道和特殊母体病例，我们利用多模式分娩镇痛结合神经张力全身麻醉来减少药物消耗，同时促进快速恢复。此外，我们应用智能麻醉深度监测来动态调整麻醉剂输注速率，实现个性化精准麻醉。然而，妊娠期麻醉给药和手术程序仍需要仔细的风险效益评估。未来的研究将进一步阐明麻醉药物与胎儿神经系统之间的相互作用机制，同时不断完善临床实践以保障母胎健康。