综述：胰腺癌治疗性癌症疫苗

《Frontiers in Immunology》：Therapeutic cancer vaccines in pancreatic cancer

本综述系统阐述了治疗性癌症疫苗在胰腺癌领域的最新研究进展，涵盖了树突状细胞（DC）、全肿瘤细胞（WTC）、核酸（DNA/RNA）及多肽等不同疫苗平台的作用机制、临床前与临床研究成果。文章深入分析了当前面临的挑战，如低突变负荷、免疫抑制微环境（TME）以及临床前模型局限性，并展望了结合新抗原筛选、纳米载体等创新技术的联合治疗策略，为开发有效的胰腺癌个体化免疫疗法提供了重要见解。

　　

胰腺癌是一种与癌症相关死亡的主要原因，其预后长期以来一直不容乐观。目前的治疗方案有限且往往效果不佳，这凸显了对创新治疗策略的迫切需求。肿瘤免疫治疗的研究在过去几十年取得了显著进展，其中，癌症疫苗被视为治疗胰腺癌的一种有前景的方法。癌症疫苗具有独特优势，尤其适用于对其他治疗无应答的患者，因为它们能够引发广泛且持久的T细胞反应。

1 引言

胰腺癌通常是一种以耐药和慢性为特征的致命疾病。根据全球癌症统计数据，胰腺癌的新发病例和死亡病例数量巨大，使其成为全球癌症相关死亡的第六大原因。胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，约50-60%的PDAC患者在诊断时已出现远处转移，5年生存率极低。当前晚期胰腺癌的治疗策略以标准化疗为主，但由于其促纤维结化和化疗耐药的特征，仅能带来微小的生存优势。

免疫疗法利用患者自身的免疫系统来靶向和摧毁肿瘤细胞，对人类癌症的治疗产生了变革性影响。然而，早期评估单药CTLA-4或PD-1阻断在PDAC中的临床试验显示临床活性很低。过继性细胞疗法（ACT）是一种新型免疫疗法，但在胰腺癌等实体瘤中的转化仍处于早期阶段。这些不利结果很可能由PDAC深度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）和固有的低免疫原性所驱动。因此，研究治疗性癌症疫苗等创新免疫治疗策略以应对TME带来的挑战的兴趣日益增长。治疗性癌症疫苗的目标是刺激效应T细胞的产生，从而建立针对特定肿瘤抗原的持久免疫反应。

2 胰腺癌免疫治疗中癌症疫苗的临床前景

疫苗接种后，先天免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）快速识别外来物质，启动特异性免疫反应。树突状细胞（DCs）在将抗原呈递给T细胞的过程中起着核心作用。抗原呈递细胞（APC）介导的CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）被激活后，离开淋巴器官，浸润肿瘤，并通过颗粒胞泌和死亡受体途径诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。因此，免疫成分之间复杂的相互作用显著影响癌症疫苗的疗效。成熟的疫苗递送平台包括DC疫苗、肿瘤细胞疫苗、核酸疫苗和多肽疫苗，同时新兴技术也在研究中。

2.1 细胞疫苗

细胞疫苗利用患者自身的免疫细胞，特别是DCs，来处理抗原。Wilms瘤1（WT1）抗原被认为是包括胰腺癌在内的多种癌症的有效靶点。WT1多肽脉冲的树突状细胞（WT1-DC）疫苗联合吉西他滨化疗在晚期PDAC患者中诱导了持久的特异性T细胞免疫反应，并与生存期的显著改善相关。粘蛋白1（MUC1）是胰腺癌细胞中表达的另一种肿瘤相关抗原。MUC1肽负载的DC疫苗在手术切除后的患者中进行了评估，显示出良好的安全性。研究人员还开发了MUC1-PD-L1免疫原（MUC1-Vax）等改良DC疫苗。使用环状RNA（circRNA）进行抗原负载代表了一种有前景的替代方案。全肿瘤细胞（WTC）疫苗使用完整或裂解的肿瘤细胞作为免疫原性成分的来源。Algenpantucel-L是一种同种异体胰腺癌疫苗，其III期试验结果未验证早期发现。GVAX疫苗由分泌人GM-CSF的WTCs组成，与nivolumab和urelumab联合使用时显示出疗效。VIReST疫苗则使用了病毒感染的基因编辑诱导多能干细胞来源的胰腺肿瘤细胞。

2.2 核酸疫苗

核酸癌症疫苗，包括DNA和RNA制剂，代表了疫苗接种技术的突破性进展。靶向α-烯醇化酶（ENO1）的DNA疫苗可在基因工程小鼠中引发细胞免疫反应。研究表明，通过磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）抑制靶向髓系来源的抑制性细胞（MDSC）可与ENO1 DNA疫苗协同作用。黑色素瘤相关抗原A（MAGEA）亚型在PDAC中扮演重要角色。靶向MAGEA2和MAGEA10的DNA疫苗可在化疗耐药小鼠中诱导强烈的免疫反应。OsFS DNA疫苗、MUC1 DNA疫苗以及VVL-DD病毒疫苗也在临床前模型中显示出抗肿瘤效果。

在mRNA疫苗方面，脂质纳米颗粒（LNP）系统用于递送针对个体化新抗原的mRNA疫苗是一个关键兴趣点。Autogene cevumeran（RO7198457）是一种个体化mRNA新抗原疫苗，与atezolizumab和mFOLFIRINOX化疗联合使用时，在PDAC辅助治疗 setting 中促进了显著的T细胞介导的免疫反应，并与延迟复发相关。

2.3 多肽疫苗

多肽疫苗GV1001来源于人端粒酶逆转转录酶（hTERT），可引发CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应。在晚期PDAC患者中，GV1001与化疗联合改善了总生存期（OS）和无进展生存期。针对HLA-A2402限制性肽的疫苗疗法也显示出前景。靶向间皮素（MSLN）可增强新抗原疫苗的免疫效力。VASH2肽疫苗、TM4SF5肽疫苗和TGF-β多肽疫苗在临床前研究中抑制了PDAC进展。ELI-002 2P疫苗使用Amph修饰的突变KRAS肽加CpG佐剂，在I期研究中显示出强大的T细胞反应和抗肿瘤活性。

3 开发癌症疫苗面临的挑战

3.1 低突变负荷

PDAC具有低突变负荷和新抗原缺乏的特点，这限制了对免疫疗法的应答。新抗原具有增强个体化免疫治疗的潜力。下一代测序技术和计算算法的进步有助于识别有效的共享表位。

3.2 癌症疫苗开发的技术障碍

与个体化新抗原疫苗相比，公共新抗原疫苗可以大规模生产，但PDAC患者中共享新抗原数量少是一个挑战。实施标准化的合成疫苗技术对于提高效率和可及性至关重要。

3.3 缺乏理想的临床前模型

PDAC的弱免疫原性和免疫抑制特性使得动物模型的开发复杂化。基因工程模型不能完全复制人类胰腺癌的突变积累过程。需要结合临床研究和高通量方法来改进模型。

3.4 免疫治疗耐药机制

肿瘤与免疫系统之间的相互作用是复杂动态的。突变KRAS（mKRAS）下游信号通路在免疫逃逸中起关键作用，例如促进MDSCs、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和抑制性巨噬细胞的积累。Wnt信号通路激活、PTEN缺失等机制也导致免疫抵抗。癌症疫苗作为单一疗法往往不能完全消除肿瘤，但可以引发表位扩散，从而扩大T细胞反应。联合治疗策略可以解决单药治疗的缺点。

4 结论与展望

对肿瘤细胞逃避免疫监视的分子机制的认识不断提高，推动了癌症疫苗的发展。测序技术的进步将促进个体化癌症疫苗的快速发展。递送系统的选择对于增强免疫治疗反应至关重要，基于纳米材料的疫苗等新型载体前景广阔。通过整合创新策略、精心筛选候选物和优化给药方案，癌症疫苗有望在胰腺癌的治疗管理中发挥重要作用。