肾功能在非高血压中青年人群血压与亚临床动脉粥样硬化关系中的中介作用分析

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：The association between blood pressure, renal function, and subclinical atherosclerosis in young and middle-aged non-hypertensive individuals: a mediation analysis

本研究通过中介分析揭示了在非高血压中青年人群中，肾功能（GFR）是血压（SBP/DBP）影响动脉僵硬度（baPWV）的重要中介因子，且此效应存在性别差异（男性显著），为早期心血管风险防控提供了新视角。

　　

1 引言

随着生活方式的改变，年轻和中年非高血压人群的血压异常日益受到关注。尽管该群体常被视为低风险，但研究表明，即使血压未达到高血压临床诊断标准，其波动与异常仍可能对心血管健康构成潜在威胁。既往研究已证实肾功能下降与动脉粥样硬化发展之间存在联系，而血压调节异常可能加速此过程。因此，血压异常和肾功能下降是共同促进亚临床动脉粥样硬化进展的相互关联的因素。亚临床动脉粥样硬化是与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关的早期改变，早期识别并及时干预有助于延缓严重血管并发症的发生。然而，目前少有研究探讨在无高血压的年轻和中年个体中，血压、肾功能和动脉粥样硬化三者如何相互作用，血压是否直接影响肾小球滤过率（GFR）并通过肾功能下降影响心血管健康尚不清楚。本研究旨在探讨该人群中血压、肾功能和亚临床动脉粥样硬化之间的相互作用，并阐明肾功能所扮演的角色。

2 材料与方法

2.1 研究人群

本研究从上海健康医疗中心2017年1月至2023年12月间的健康体检参与者中，选取了1590名20-59岁无高血压的年轻和中年个体。样本主要涵盖上海地区的在职人员。纳入标准包括：具有2017年起的完整健康体检数据；首次血压测量显示收缩压（SBP）<140 mmHg且舒张压（DBP）<90 mmHg，且未使用降压药物。排除标准包括：首次评估时年龄≥60岁或<20岁；踝臂指数异常（ABI<0.9或>1.4）或确诊外周动脉疾病；白大衣高血压；诊室血压与臂踝脉搏波传导速度（baPWV）测量值存在显著差异（定义为收缩压差异≥20 mmHg或舒张压差异≥10 mmHg）；无法解释的baPWV值异常；急性疾病发作或慢性疾病急性加重；严重心力衰竭、心律失常、冠心病、糖尿病、卒中或肾功能不全。研究方案获得了上海健康医疗中心伦理委员会的批准。

2.2 心血管危险因素记录

本研究临床数据收集基于健康体检记录和问卷调查数据。上海健康医疗中心提供的健康体检记录包括参与者的基本信息、体格检查结果和病史。此外，问卷收集了关于生活方式、吸烟状况等心血管危险因素的自我报告数据。每位参与者的健康体检记录和问卷数据相关联，并通过标准化程序进行交叉验证，确保数据全面且准确。

2.3 血压测量与记录方法

本研究采用标准化的诊室血压测量方法。参与者取坐位，手臂放松。在安静环境中至少休息5分钟后进行测量。使用经过校准的电子血压计（如欧姆龙HEM-907型号）。此外，控制室温以减少外界干扰。对每位参与者测量两次收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。计算两次测量的平均值以提高准确性和可靠性。所有血压值均以毫米汞柱（mmHg）记录。若两次测量收缩压差值超过20 mmHg或舒张压差值超过10 mmHg，则进行第三次测量验证。所有测量均由训练有素的医务人员操作以确保一致性和标准化。结果记录于电子健康档案中以备进一步分析。

2.4 生化指标检测试剂

本研究涉及的生化指标包括用于评估肝功能的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）。测量了重要的血脂指标甘油三酯（TG），因其浓度变化与心血管疾病风险密切相关。使用糖化血红蛋白（HbA1c）评估糖尿病患者的血糖控制情况，因其反映过去几个月的平均血糖水平。测量总三碘甲状腺原氨酸（T3）以评估甲状腺功能，其水平异常可能与多种代谢性疾病相关。测量了评估肾功能的常用指标肌酐（Cr）。所有生化指标均使用空腹静脉血样本进行测量，以确保结果准确可靠。基于血清肌酐，使用CKD-EPI公式计算估算的肾小球滤过率（GFR）。

2.5 动脉僵硬度检测

臂踝脉搏波传导速度（baPWV）是评估动脉僵硬度的重要指标，通过测量脉搏波从肱动脉传播到踝动脉的速度来反映动脉状况。使用欧姆龙BP-203RPE II VP-1000自动振荡容积装置进行baPWV测量。测量在安静环境中进行以确保结果准确可靠。将示波袖带置于双上臂和脚踝，同时记录血压变化以计算baPWV值。参考美国心脏病学会1993年报告中的标准，baPWV≥1400 cm/s表明动脉僵硬度异常增高。

2.6 统计方法

在本研究中，服从正态分布的定量变量以均数±标准差表示，不服从正态分布的以中位数和四分位数间距[M（P₂₅, P₇₅）]表示。定性变量以绝对频数和百分比表示。数据分析过程中，使用SPSS软件进行描述性统计分析，计算各变量的均数、标准差和相关系数。为进一步分析数据，使用R语言中的BruceR包。首先分别检验自变量对因变量和中介变量的影响，然后进行中介效应的显著性检验。采用Bootstrap法，通过重复抽样计算中介效应的置信区间，以判断中介效应是否显著。所有统计分析均采用双侧检验，显著性水平设定为0.05（α=0.05）。

3 结果

3.1 基线特征

本研究共纳入1590名个体。其中男性1070名，占参与者总数的67.3%。中位年龄为48岁，四分位数间距为42-53岁。吸烟者421名，占26.5%；饮酒者284名，占17.9%。

3.2 亚临床动脉粥样硬化的危险因素

在比较有无亚临床动脉粥样硬化个体的指标时，发现以下指标与亚临床动脉粥样硬化显著相关：收缩压、舒张压、心率、肾小球滤过率（GFR）、腰臀比、年龄、性别、血尿酸/肌酐比值、AST/ALT比值、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、糖化血红蛋白（HbA1c）、心血管疾病家族史、吸烟史和饮酒史。

3.3 以baPWV为因变量的多元回归分析

以baPWV为因变量的多元线性回归分析结果显示：年龄、性别、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、肾小球滤过率（GFR）、心血管疾病（CVD）家族史、糖化血红蛋白（HbA1c）和吸烟史与baPWV显著相关。

3.4 皮尔逊相关分析

皮尔逊相关分析显示，臂踝脉搏波传导速度（baPWV）与收缩压（SBP）和舒张压（DBP）呈正相关，相关系数分别为0.468和0.412。此外，baPWV与肾小球滤过率（GFR）呈负相关，相关系数r=-0.120。进一步分析发现，GFR与SBP和DBP均呈正相关，相关系数分别为0.158和0.169。散点图直观地展示了血压、GFR和baPWV之间的显著相关性。

3.5 中介分析

以baPWV为因变量，SBP为自变量，GFR为中介变量，并纳入年龄、性别、CVD家族史、吸烟史和HbA1c作为协变量进行中介分析。结果显示，GFR在SBP与亚临床动脉粥样硬化（以baPWV表示）的关系中起显著的中介作用。中介效应（ab，代表间接效应）与直接效应（c'）符号相反，表明尽管SBP升高增加了baPWV，但SBP对baPWV的正向影响会因GFR的增加而减弱。

类似地，当以baPWV为因变量，DBP为自变量时，GFR同样显示出显著的中介效应。

为探讨GFR中介效应在不同性别间的差异，进一步按性别进行分层分析。在男性中，控制年龄、CVD家族史、吸烟史和HbA1c后，GFR在SBP与baPWV的关系中起显著中介作用；同样，GFR在DBP与baPWV的关系中也显示显著中介作用。

然而，在女性中，控制年龄、CVD家族史和HbA1c（因无女性有吸烟史，故未纳入吸烟史作为协变量）后，GFR在SBP/DBP与baPWV的关系中未显示出显著的中介作用。

对所有上述中介模型进行的敏感性分析显示，ACME的置信区间包含0，表明其他潜在混杂因素对本研究的最终模型不敏感。

4 讨论

影响年轻和中年非高血压人群血压特征的因素多样，包括生活方式、遗传和环境等。研究表明，饮食习惯，尤其是高盐摄入，与血压升高相关。此外，缺乏运动和肥胖是导致血压升高的重要因素，尤其在年轻人中。体重增加常伴随血压显著升高。在现代社会，快节奏生活以及压力、焦虑等心理因素进一步影响该人群的血压。研究发现心理压力增加、焦虑水平与血压升高之间存在强关联。例如，长期处于压力下的个体可能因交感神经过度兴奋而导致血压升高。因此，保持健康生活方式和关注心理健康对年轻和中年人的血压管理至关重要。

此外，遗传因素在年轻和中年人群的血压特征中也扮演重要角色。研究表明家族史与血压水平，尤其在年轻个体中，存在强相关性。基因组学研究提示，影响钠调节和血管张力的特定基因变异（如单核苷酸多态性）参与血压调节。这些发现为理解血压变异性机制提供了新视角。

本研究中，臂踝脉搏波传导速度（baPWV）作为评估动脉僵硬度的关键指标，其有效性已获多项研究证实。ESC 2023指南指出，baPWV每增加100 cm/s，心血管事件风险增加15%。Keishi等人的研究发现，在320名非高血压患者中，baPWV≥1800 cm/s组其冠状动脉钙化（CAC）积分≥400的风险是低baPWV组的2.47倍。经过575天随访，高baPWV组心血管事件发生率显著高于低baPWV组。这些结果共同表明，baPWV升高与动脉粥样硬化严重程度和临床事件风险直接相关，进一步证明了使用baPWV作为动脉僵硬度评估标准的可靠性。

在亚临床动脉粥样硬化的单因素和多因素回归分析中，肾小球滤过率（GFR）下降被确定为与动脉粥样硬化进展显著相关的因素。此外，研究显示肾功能下降患者比肾功能正常者表现出更大的动脉僵硬度，凸显了肾脏在血压调节和血管内皮功能中的作用。本研究为GFR下降如何导致动脉粥样硬化发展的血管变化提供了新的见解。

研究表明肾功能受损与体内氧化应激水平升高密切相关。这种氧化应激的增加可能加速动脉粥样硬化进程。研究显示肾功能下降与心血管事件风险增加存在强相关性，尤其在高血压人群中。鉴于动脉粥样硬化是心血管事件的主要诱因，因此改善肾功能可能有助于降低动脉粥样硬化风险。

本研究发现体重指数（BMI）与baPWV无显著相关性，而腰臀比（WHR）则显示显著相关性。尽管BMI常用于评估肥胖，但其对动脉粥样硬化的影响在本研究中弱于WHR。这可能是因为部分高BMI个体身体活跃、肌肉量多，反而可能降低动脉粥样硬化风险。因此，高BMI个体的体力活动水平可能影响了本研究的相关性发现。

本研究探讨了肾功能、血压和亚临床动脉粥样硬化之间的联系。结果显示肾功能受损与血压升高和亚临床动脉粥样硬化发展相关。具体而言，肾功能受损个体常伴有血压升高，这可能源于肾脏调节体液和电解质平衡能力下降。此外，既往研究已确立肾功能受损与动脉粥样硬化发展之间的显著联系，强调了肾脏在心血管健康中的关键作用。因此，监测肾功能变化对于高血压和动脉粥样硬化风险的早期 detection 至关重要。

本研究发现肾功能在血压与动脉粥样硬化的关系中扮演重要的中介角色。具体而言，肾功能下降与血压升高密切相关，进而促进动脉粥样硬化进展。这表明肾功能下降通过影响血压调节加速动脉粥样硬化。此外，肾功能下降可影响体内内分泌环境，例如通过激活肾素-血管紧张素系统，从而促进血压升高和动脉粥样硬化进展。

我们的研究为血压、肾功能和亚临床动脉粥样硬化（以baPWV测量）之间的复杂关系提供了新的机制见解，并揭示了显著的性别差异。我们发现GFR在SBP和DBP与baPWV的关系中起重要的中介作用，且此效应仅存在于男性个体中。这表明血压升高对男性动脉僵硬度的不利影响可能部分通过其对肾功能的影响实现。相反，GFR在女性SBP/DBP与baPWV的关系中未表现出显著的中介作用。这一关键的性别差异与大规模流行病学观察到的更广泛模式一致，并可能有助于解释这些模式。近期一项涵盖全球167项研究、509,743名参与者的综合荟萃分析证实，男性baPWV和cfPWV水平显著高于女性。男性对GFR介导途径的依赖可能有助于解释其普遍较高的基线baPWV负担。女性中GFR中介作用不显著意味着其他机制——可能是激素、内皮或血管老化结构差异——可能是该人群中连接血压与动脉僵硬化的更主导驱动因素。

在中介分析过程中，我们使用Bootstrap法确保结果的稳健性和可靠性。重复抽样显示肾功能的中介效应具有统计学显著性，表明收缩压和舒张压均通过肾功能影响动脉粥样硬化。这些发现与既往研究一致，强调了在评估心血管疾病风险时考虑肾功能的重要性。因此，在未来的临床实践中，监测和改善肾功能应作为降低动脉粥样硬化风险的有效策略予以优先考虑。

5 结论

本研究旨在探讨非高血压中青年人群中血压、肾功能和亚临床动脉粥样硬化之间的中介关系。通过分析该人群的血压、肾功能和心血管健康状况，我们发现尽管未确诊高血压，但处于正常范围较高值的血压仍与心血管疾病风险显著相关。此外，肾功能在血压与亚临床动脉粥样硬化之间起着重要的中介作用。本研究试图阐明肾功能如何中介血压与动脉粥样硬化的关系，为心血管疾病的早期识别和干预提供了新的视角。结果表明，肾小球滤过率（GFR）既是肾功能的关键指标，也是动脉粥样硬化风险的重要生物标志物；具体而言，升高的收缩压和舒张压可能通过影响GFR进而引起臂踝脉搏波传导速度（baPWV）的变化。男性对GFR介导途径的依赖可能贡献于其普遍较高的基线baPWV负担。这些发现强调了在临床实践中监测和管理肾功能以降低动脉粥样硬化风险的必要性。

本研究的意义在于为关注非高血压中青年人群的心血管健康，特别是亚临床动脉粥样硬化的早期识别和干预提供了新的视角。通过审视肾功能与血压之间的联系，本研究为指导未来临床研究提供了有价值的理论见解和实践建议。

当然，本研究存在一定局限性。研究对象主要为上海地区的在职人员，这种特定的人口分布可能限制研究结果对不同人口特征的其他人群的适用性。此外，横断面设计限制了对影响暴露与结局关系的所有潜在混杂变量的全面收集。即使调整了一些已知混杂因素，仍可能存在未知或难以测量的混杂因素干扰分析结果。为增强研究结果的普适性，未来研究可侧重于加强多中心协作，联合不同地区和类型的研究机构，扩大样本的地理覆盖范围，并纳入具有不同社会经济背景和文化特征的研究对象。这些措施将有效降低样本的同质性。

基于这些发现，未来研究应利用更大样本量和纵向设计来探讨肾功能与动脉粥样硬化的关系。此类研究将有助于验证当前结果并探索潜在的干预措施。此外，研究肾功能如何与其他心血管危险因素相互作用，将增强我们对心血管疾病机制的理解，为更精准的临床干预策略提供信息。通过进一步研究，我们旨在为年轻和中年人群的心血管健康管理提供明确有效的指导，最终降低心血管疾病的发病率。