综述：非编码RNA在表观遗传学与癌症代谢交叉点的作用

《Frontiers in Epigenetics and Epigenomics》：Non-coding RNAs at the intersection of epigenetics and cancer metabolism

本综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）作为关键调控节点，通过表观遗传机制（如H3K27me3修饰、DNMTs调控）精细调控癌症代谢重编程（包括Warburg效应、脂质代谢等）的核心机制，揭示了miRNA、lncRNA、circRNA等作为动态整合器连接癌基因信号与代谢通路的新范式，为开发靶向ncRNA的癌症生物标志物和创新疗法提供了理论依据。

　　

1 引言

癌细胞最显著的特征是其不受控制的增殖，这与急剧增加的能量需求密切相关。为此，癌细胞优先利用糖酵解途径进行能量生产。癌症中的代谢调控发生在多个层面，包括快速且节能的翻译后修饰。在这一背景下，非编码RNA（ncRNA）介导的调控发挥着至关重要的作用，这些小RNA可以直接调控关键代谢酶的mRNA或诱导表观遗传修饰，最终导致癌症代谢的改变。非编码RNA主要包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），它们通过复杂的网络调控糖酵解、线粒体呼吸、脂质代谢和氨基酸生物合成等核心代谢途径，充当代谢信号和致癌信号的动态整合器。

2 MicroRNAs：影响广泛的小调控因子

MiRNAs是一类在转录后水平调控基因表达的非编码RNA，它们通过特异性结合靶标mRNA的3'非翻译区（3' UTR）等区域，抑制翻译并促进mRNA降解。越来越多的证据表明，特定的miRNA簇的表达与癌细胞的代谢重编程密切相关。例如，在肝细胞癌中常常下调的miR-122，通过靶向丙酮酸激酶和脂肪酸合酶（FASN）来抑制糖酵解和脂质代谢。类似地，miR-34a和miR-143调控葡萄糖代谢和三羧酸循环（TCA循环）中的关键酶。

除了受表观遗传机制调控外，miRNAs自身也能发挥表观遗传效应，这类miRNA被称为epi-miRNA。它们主要通过调控关键表观遗传酶（如DNMTs、TETs、HDACs和EZH2）的表达来实现。例如，miR-29b通过靶向DNMTs和TET酶，影响肿瘤抑制基因PTEN的沉默。miR-138则通过下调组蛋白去甲基化酶KDM5b，抑制脂质代谢关键基因（如FASN和ATP柠檬酸裂解酶ACLY）的表达。miR-137靶向表观遗传修饰剂LSD1，后者能通过稳定HIF-1α、上调c-MYC等方式促进糖酵解。此外，像miR-155和epi-miR-143这样的epi-miRNA，在癌细胞适应缺氧等应激条件以及调控肿瘤微环境中免疫细胞的代谢极化方面也扮演着关键角色。靶向单个epi-miRNA可能因其对全基因组范围的广泛影响而产生放大效应，这使其成为极具吸引力的研究焦点。

2.1 长链非编码RNA：代谢适应的主谋

越来越多的证据表明，lncRNAs在协调和强化癌细胞的代谢重编程中扮演着核心角色。它们长度超过500个核苷酸，虽不编码蛋白质，但通过作为向导、支架、诱饵或信号分子等多种机制发挥广泛的调控作用。在癌症中，lncRNAs正成为整合表观遗传重塑和代谢重编程的关键节点，使肿瘤细胞能够动态适应营养可用性和治疗压力。

其中，致癌lncRNA IDH1-AS1通过增强异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的同源二聚化来发挥代谢调节功能，从而增加α-酮戊二酸水平并降低活性氧（ROS），导致HIF-1α下调和有氧糖酵解减弱。HOTAIR是向导功能的典型代表，它在多种癌症中过表达，通过招募多梳抑制复合物2（PRC2）等染色质修饰复合物，以反式方式调控大量靶基因，影响脂质代谢等过程，并与化疗耐药相关。例如，在结直肠癌中，HOTAIR通过招募EZH2介导H3K27me3沉积在尿苷磷酸化酶1（UPP1）启动子上，上调UPP1表达，使癌细胞能够利用尿苷作为替代能源。

另一个著名的致癌lncRNA是MALAT1，其上调有助于肝细胞中脂质积累，并可通过mTORC1–4EBP1信号轴等途径促进葡萄糖代谢。印记lncRNA H19在多种癌症中过表达，例如在胃癌中，它通过吸附miR-19a-3p来上调糖酵解酶PGK1，从而增强糖酵解和肿瘤生长。PVT1是另一个重要的lncRNA，它经常与MYC共扩增，能够稳定MYC蛋白，促进糖酵解酶的表达，从而增强肿瘤的能量代谢。

3 代谢调控的新参与者：CircRNA、SnoRNA、tiRNA

尽管miRNA、lncRNA和circRNA被认为是癌症代谢中三类主要的非编码RNA，但近年来，其他类别的非编码RNA也日益受到关注。CircRNAs是一类形成共价闭合连续环状结构的单链RNA分子，其独特的结构使其比线性RNA更稳定。例如，circVAMP3通过调控乳酸脱氢酶A（LDHA）促进肾细胞癌中的有氧糖酵解和增殖；circMAT2B则通过miR-338-3p/PKM2轴促进肝细胞癌的糖酵解和恶性进展。

此外，核小RNA（snoRNAs）等也被发现是相关的调控因子。snoRNAs主要位于核仁，可引导其他RNA（如rRNA、tRNA、snRNA）的化学修饰。有令人信服的证据表明，snoRNAs参与脂质诱导的细胞应激和代谢重编程，例如影响p53通路、PI3K/AKT通路和MAPK信号级联，这些通路与氧化应激、自噬和代谢调控密切相关。核内小RNA（snRNAs）则被证实与脂肪组织的正常分化调控有关，从而深刻影响癌症中的代谢反应。

4 讨论

非编码RNA、表观遗传重塑和代谢重编程之间的相互作用定义了一个多层级的调控框架，赋予癌细胞显著的可塑性。MiRNAs、lncRNAs和circRNAs共同作用于染色质修饰剂和代谢酶，以维持糖酵解、抑制线粒体呼吸并多样化脂质和氨基酸代谢。这些分子在整合营养可用性、代谢物水平和染色质状态的反馈回路中发挥作用，使肿瘤能够适应环境和治疗压力。例如，miR-199a和miR-122能降低丙酮酸激酶M2（PKM2）的表达，因此在癌症常见的缺氧条件下被下调，从而促进糖酵解和支持Warburg效应。缺氧也会导致miR-125a下调，进而上调糖酵解途径关键限速酶己糖激酶2（HK2）的表达。

尽管取得了进展，一些挑战依然存在。非编码RNA通常表现出环境依赖性功能，例如，在某种情境下驱动糖酵解的circRNA和lncRNA可能在另一情境下促进氧化代谢。这种双重性凸显了跨肿瘤类型进行系统研究的必要性。另一个未解决的难题是非编码RNA-表观遗传-代谢回路中的因果关系：通常不清楚是非编码RNA启动了重塑过程，还是由代谢应激诱导产生。解决这一问题需要结合遗传扰动、代谢组学和染色质分析的综合方法。

从转化医学的角度来看，靶向非编码RNA仍然前景广阔但充满挑战。反义寡核苷酸、小干扰RNA（siRNA）和基于CRISPR的技术显示出潜力，但特异性和递送仍是障碍。能够破坏lncRNA-蛋白质相互作用或circRNA生物合成的小分子药物正在涌现，而circRNAs的稳定性和许多lncRNAs的组织特异性使它们成为有吸引力的生物标志物。例如，橄榄苦苷（oleuropein）可通过下调促癌miR-21和miR-155（这两种oncomiR均可促进糖酵解）来减少乳腺癌细胞的增殖并诱导凋亡。目前已开发出多种抑制oncomiR的策略，包括抗miR（AMOs）、miRNA海绵、miRNA掩蔽和小分子抑制剂（SMIRs）等。

展望未来，将多组学数据与人工智能和系统生物学相结合，对于绘制非编码RNA-表观遗传-代谢网络至关重要。最终，解析其复杂的机制原理，可能将非编码RNA驱动的可塑性从一个治疗障碍转化为治疗上的脆弱点，从而推动生物标志物发现和精准肿瘤学的发展。