基于量子化学计算与耗散粒子动力学的PLGA-PEG-PLGA自聚集行为研究

《Frontiers in Physics》：PLGA–PEG–PLGA self-aggregation study via fragment dissipative particle dynamics and quantum determined interaction parameters

本文通过结合量子化学计算（COSMO-RS）与介观模拟方法（DPD），系统研究了PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物在不同浓度下的自组装行为。研究发现，随着共聚物浓度从1.0%增加至40%，其自组装结构经历了从核壳球形胶束到洋葱状、柱状及层状结构的显著转变。该工作为基于分子相互作用精准设计药物递送载体提供了新的理论依据和参数化方法。

　　

1 引言

作为药物递送系统，由两亲性嵌段共聚物在水溶液中形成的聚合物胶束因其高体内稳定性、高效载药能力、良好生物相容性及有效靶向释药等优势而受到广泛关注。其中，聚（乳酸-乙醇酸共聚物）-嵌段-聚乙二醇-嵌段-聚（乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA-b-PEG-b-PLGA）胶束因其生物相容性、可降解性、温敏性和控释特性而备受瞩目。然而，实验技术难以揭示载药系统详细的分子分布和动态行为，因此计算模拟，特别是耗散粒子动力学（DPD）这一介观模拟方法，被广泛用于研究药物封装和释放机制。

传统的粗粒化模型参数化（如MARTINI力场）存在温度适用范围窄、极性化合物相互作用低估等局限性。本研究采用了一种不依赖经验力场参数化的方法，通过量子化学导体似屏蔽模型（COSMO）及其真实溶剂变体（COSMO-RS）计算分子片段间的相互作用参数，进而获得热力学Flory-Huggins参数（χ_ij），并将其转换为DPD模拟中的排斥参数（a_ij），用于研究PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的自聚集行为。

2 材料与方法

2.1 耗散粒子动力学

DPD模拟基于牛顿运动方程，在介观尺度上以尽可能简单的方式表示流体行为和相互作用。其核心思想是使用成对排斥参数a_ij来建模相互作用，同时保留系统基本的物理化学特性。DPD粒子（珠子）之间的总力（F_i）由保守力（F_ij^C）、耗散力（F_ij^D）和随机力（F_ij^R）三部分组成。保守力与DPD粒子的化学性质相关，其强度由参数a_ij定义，并决定了DPD流体的热力学行为。

2.2 从原子模型到介观表示的标度

在粗粒化过程中，所有珠子被假定具有相同的体积（V_bead）。PLGA-b-PEG-b-PLGA共聚物被建模为三个组成部分：构成疏水PLGA嵌段的乳酸（L）和乙醇酸（G），以及构成中央亲水链段的聚乙二醇（E）。每个珠子的体积通过V_bead = V_molecule/λ计算，其中λ为溶质分子分割的片段数（本研究取λ=5）。一个水珠中包含的水分子数（N_water）通过N_water = V_bead/V_water计算，本研究约为2.75，实践中取整为3以简化模型。

通过COSMO-RS方法计算无限稀释活度系数（γ_ij^∞），进而利用格子液体模型推导出Flory-Huggins相互作用参数（χ_ij^∞）。根据Groot和Warren的研究，χ_ij与介观参数a_ij之间存在线性关系：a_ij = a_ii + (N_water χ_ij^∞)/0.231。对于相同类型的珠子，a_ii为常数（本研究取78）。通过密度泛函理论（DFT）在TURBOMOLE软件套件中对PLGA-b-PEG-b-PLGA聚合物进行几何优化和能量计算，并使用COSMOthermX在COSMO-RS框架下模拟液体混合物，从而获得相互作用参数。

3 结果与讨论

3.1 相互作用参数

分子体积计算结果显示，珠子体积为82.61 ?³，对应N_water = 2.75。基于计算得到的分子体积比（v_ij）、无限稀释活度系数的自然对数（ln(γ_ij^∞)）和Flory-Huggins参数（χ_ij^∞），确定了DPD相互作用参数a_ij。结果表明，水（W）与乳酸（L）之间的a_ij值最大，表明两者亲和力最低；而乙二醇（E）与乙醇酸（G）之间的a_ij值适中，表明相容性较好。这些参数差异对于解释流体动力学模拟中的溶解度和混合物行为至关重要。

通过COSMO方法获得的极化电荷密度（SCD）分布图（σ-谱图）显示，水具有显著的负σ峰和正σ峰，与其氢键能力一致。乳酸和乙醇酸在羧基区域显示出极性特征。这些σ-谱图表明，水与乙醇酸之间因都具有显著的负σ峰而预期具有良好的混溶性，这与根据排斥参数得出的结论一致。

3.2 耗散粒子动力学结果

DPD模拟在20×20×20的立方盒子中进行，采用周期性边界条件，模拟温度为k_BT = 1，珠子密度ρ = 3，摩擦系数γ = 4.5，截断半径r_c = 1。模拟共进行4×10⁵步，时间步长Δt = 0.05，直至系统达到热力学平衡。选用的PLGA₃-b-PEG₇-b-PLGA₃共聚物代表真实的PLGA₁₂₀₀-b-PEG₁₄₅₀-b-PLGA₁₂₀₀共聚物。

3.3 PLGA-b-PEG-b-PLGA胶束的形态和结构

模拟结果表明，PLGA₃-b-PEG₇-b-PLGA₃共聚物在低浓度（c_cp = 1.0%）下即能在水溶液中自组装形成胶束。随着共聚物浓度从1.0%增加至5%，形成典型的核壳球形胶束，其中疏水珠子（L, G）形成胶束的疏水核，亲水珠子（E）包围在核外。当浓度从7.5%增加至15%时，胶束结构变得更加紧密，呈现出洋葱状结构（核-中间层-壳）。当浓度达到20%时，E、L和G珠子呈现最宽的空间分布，对应于柱状结构。当浓度进一步增加至30%和40%时，珠子分布再次变窄，E珠子位于L和G珠子的两侧，形成层状结构。

径向分布函数（RDF）的分析表明，在模拟初始阶段（t=0），共聚物珠子和水随机混合，相互作用较弱。随着模拟进行，珠子间聚集程度增加，RDF峰的宽度和高度均增加。在模拟结束时（t=4×10⁵），RDF峰几乎不再变化，表明系统已达到平衡。回转半径随浓度增加而增大，证实了聚集是 favorable 的，并且在浓度超过15%时促进了胶束融合和结构变形。

本研究结果与Wang等人的报道一致，即随着共聚物浓度增加，胶束形态从球形转变为洋葱状、柱状和层状结构。然而，本研究的模型揭示了G珠子（乙醇酸）表现出亲水核心的行为，被E珠子（聚乙二醇）包围，最外层为疏水核心L珠子（乳酸）。这种差异源于参数化方法的不同：Wang等人使用Hildebrand理论，而本研究采用COSMO方法。COSMO方法在分子水平上计算能量相互作用，能更准确地处理极性系统中的偶极-偶极和氢键相互作用，而Hildebrand溶解度参数主要适用于非极性或弱极性体系，在强分子间作用力系统中可能导致不准确的预测。

4 讨论

本研究证明，粗粒化方法显著影响相互作用参数的计算，进而影响系统的化学行为。COSMO和COSMO-RS等方法被证明是进行自下而上参数化的优越方法。研究发现，PLGA-PEG-PLGA共聚物形成的胶束其结构和形态高度依赖于共聚物浓度。随着浓度从2.5%增加至40%，胶束结构经历了从球形（核壳）到洋葱状（核-中间层-壳），最终到柱状和层状结构的形态转变。洋葱状结构由亲水的PEG核、疏水的PLGA中间层和亲水的PEG壳组成。从实际应用角度出发，可以建立一条设计规则：适用于体内应用的浓度区间对应于球形或短蠕虫状胶束稳定的窗口，即从C = 1.5% 到 C = 15%。该浓度范围内的结构最适合作为药物载体的候选者。本研究为基于分子相互作用精准设计药物递送载体提供了新的理论依据和参数化方法。