综述：中性粒细胞与淋巴细胞比值与脓毒症患者死亡率关联性的更新系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Medicine》：Association between neutrophil to lymphocyte ratio and the mortality of patients with sepsis: an update systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了截至2025年3月的最新证据，通过荟萃分析明确中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与脓毒症患者死亡率显著相关。结果表明高NLR组死亡率显著更高（OR: 1.11; 95% CI: 1.08-1.14; p<0.00001），且该关联在不同临界值和样本量亚组中均稳定存在，提示NLR可作为脓毒症风险分层和预后评估的简便炎症标志物。

　　

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与脓毒症患者死亡风险的关联

引言

脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。每年全球约有3150万人受脓毒症影响，导致约530万人死亡。尽管随着脓毒症管理指南的实施以及监测、诊断和管理的系统性提升，早期死亡率已显著降低，但脓毒症幸存者的长期预后并未随之改善。因此，早期评估患者脓毒症分期并了解疾病病理生理学至关重要。

NLR反映了先天免疫和适应性免疫系统的状态。中性粒细胞作为先天免疫的核心，通过吞噬作用清除病原体并释放炎症介质；而淋巴细胞作为适应性免疫的关键，通过分化为不同亚群（如T细胞和B细胞）来协调特异性免疫反应、产生抗体并进行免疫调节。因此，NLR可作为衡量先天免疫激活与适应性免疫抑制之间平衡的指标。作为一种新型炎症标志物，NLR是描述机体对各种刺激免疫反应的可靠参数。其计算方法简单，为中性粒细胞绝对计数除以淋巴细胞绝对计数。近年来，NLR在炎症性疾病诊断和预后中的价值备受关注。NLR升高能有效反映机体的炎症和应激反应状态，并在检测全身性炎症方面表现出高敏感性。

方法

本研究旨在通过系统性文献回顾和荟萃分析，重新评估NLR对脓毒症患者死亡率的预后价值。分析严格遵循2020年PRISMA指南，并在PROSPERO（CRD420251050651）注册。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，时间截至2025年3月。研究纳入标准为：队列研究、病例对照研究或随机对照试验；研究对象为脓毒症患者；主要目的是确定NLR与脓毒症相关死亡率之间的关联；并提供足够的多变量数据以计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。排除标准包括研究方案、未发表作品、非原创性出版物、数据不足、综述文章或方法学质量低的研究。

数据由两位作者独立提取，分歧通过咨询第三位作者解决。提取信息包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、人群特征、样本量、年龄、性别、NLR临界值以及多变量分析的OR和95% CI。研究方法学质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行评估，评分7-9分视为高质量研究，低于7分的研究被排除在荟萃分析之外。

统计分析使用Review Manager 5.4.1和STATA 15.1进行。采用OR和95% CI进行数据合并。使用卡方检验（Cochran‘s Q）和不一致性指数（I²）评估异质性。若χ2检验p值小于0.1或I²值超过50%，则认为存在高异质性，并采用随机效应模型计算合并OR和95% CI。此外，还进行了敏感性分析和亚组分析（基于预设的临界值和样本量亚组）以评估结果稳定性并识别异质性潜在来源。通过RevMan中的漏斗图和Stata中的Egger’s回归检验评估发表偏倚，p值小于0.05认为存在显著发表偏倚。

结果

文献检索与特征

初步检索共识别1599项研究，经去重及筛选后，最终有21项研究纳入定性及定量合成，共涉及23,621名患者。所有纳入研究均具有较高质量（NOS评分≥7分）。

荟萃分析

根据各原始研究中受试者工作特征（ROC）曲线分析确定的预后预测最佳临界值，将患者分为高NLR组和低NLR组。多变量数据的荟萃分析显示，对于脓毒症患者，高NLR组的死亡率显著高于低NLR组（OR: 1.11; 95% CI: 1.08, 1.14; p<0.00001）。分析发现存在显著的异质性（I² = 95%, p <0.00001）。

亚组分析

根据NLR临界值和样本量进行的亚组分析结果显示，NLR对脓毒症患者死亡率的预测价值在所有亚组中均保持统计学显著。在临界值<15的亚组中，OR为1.42（95% CI: 1.28, 1.57）；在临界值≥15的亚组中，OR为1.20（95% CI: 1.08, 1.34）。在样本量<1000的亚组中，OR为1.09（95% CI: 1.05, 1.14）；在样本量≥1000的亚组中，OR为1.25（95% CI: 1.17, 1.34）。基于临界值的亚组分析显示异质性有所降低，表明临界值的不一致可能是高异质性的来源之一，但并非唯一来源。

发表偏倚与敏感性分析

漏斗图和Egger's检验均表明，NLR与死亡率关系的研究存在显著的发表偏倚（p <0.0001）。敏感性分析通过依次剔除每项纳入研究来检验其对整体OR的影响，结果显示合并OR保持稳定，表明没有单一研究对总体估计值产生显著影响。

讨论

血常规是最常见、最简单的实验室检查之一。从中衍生出的血细胞亚型比值，如NLR，是具有价值的指标。并且，由于NLR是两种绝对细胞计数的比值，任何影响中性粒细胞或淋巴细胞的生理或病理状况都会系统性改变NLR。目前，NLR已用于脓毒症患者的预后评估，但其准确性和临床实用性尚无定论。

本项包含21项研究的荟萃分析揭示，NLR升高的脓毒症患者死亡率显著更高，敏感性分析证实了该结果的稳定性。按临界值和样本量进行的亚组分析表明，NLR的预测价值在所有亚组中均持续显著。本研究结论与Wu等人的研究一致。因此，基于现有证据，可以推断NLR确实是脓毒症患者死亡风险的预测标志物。在脓毒症患者的临床管理中，应关注NLR的初始水平及其动态变化，以便早期识别预后不良的患者并采取积极措施。

脓毒症感染期间，中性粒细胞反映炎症状态，淋巴细胞反映免疫功能，而NLR捕捉了炎症与免疫之间的动态平衡，从而反映了机体炎症反应与免疫状态的相互作用。与本研究一致，先前研究也表明NLR是脓毒症死亡率的预后标志物，包括医院死亡率、28天死亡率、30天死亡率和90天死亡率。此外，研究还发现NLR联合其他指标（如单核细胞与高密度脂蛋白比值、红细胞分布宽度RDW）可提高预测的曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性。目前，用于预测脓毒症患者死亡率的NLR最佳临界值范围较广（4.36至23.8），明确的临界值仍需进一步验证才能广泛应用于临床。

此外，一些研究还发现NLR可能作为脓毒症严重程度和治疗反应的生物标志物。在严重程度评估方面，NLR与APACHE II评分、SOFA评分、简化急性生理学评分II（SAPS II）等相关。在治疗方面，有研究建议在脓毒症患者抗生素治疗的前三天使用NLR来评估和监测治疗效果。

NLR的预测和预后能力不仅限于成人。近期针对新生儿脓毒症的临床研究表明，NLR在诊断新生儿脓毒症方面也显示出重要价值。然而，在本研究的文献筛选中未发现关于NLR与新生儿或儿童脓毒症死亡率关系的数据，因此NLR的预测价值是否能应用于新生儿或儿童仍有待阐明。

需要谨慎解读的是，由于NLR是两种绝对细胞计数的比值，任何影响中性粒细胞或淋巴细胞的生理状况都会系统性改变NLR。近年来，脓毒症内型研究的进展为了解其临床和免疫表型的异质性提供了见解。不同内型的患者可能表现出不同的免疫反应，这可能是NLR等炎症标志物预后价值存在异质性的根本原因之一。

局限性

本研究存在一些局限性。首先，NLR最佳临界值的选择和计算尚无统一标准。其次，本荟萃分析所有参与者均为脓毒症患者，但各文献纳入患者的基础特征、病因和治疗方法存在差异，这可能导致不可避免的异质性。此外，本研究纳入的研究大多为亚洲的单中心研究，缺乏北美、欧洲等其他地区的代表性数据，限制了研究结论的全球适用性。

结论

本荟萃分析结果强调了NLR与脓毒症患者死亡风险之间存在显著关联，NLR值越高，死亡风险相应增加。考虑到本研究存在的潜在发表偏倚和不可避免的异质性，未来需要进一步开展大规模、多中心、前瞻性临床研究来确认NLR与脓毒症患者死亡风险之间的关系。此外，NLR在新生儿和儿童脓毒症中的预后价值仍有待进一步研究探索。