基于VAERS数据库的老年人群RSV、COVID-19和流感疫苗联合接种真实世界安全性分析

《Frontiers in Pharmacology》：Real-world feasibility of co-administration of RSV, COVID-19, and influenza vaccines in older adults: a VAERS-based analysis

本综述基于美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）数据，系统评估了老年人群（≥60岁）呼吸道合胞病毒（RSV）、新型冠状病毒（COVID-19）和季节性流感疫苗联合接种的安全性。研究采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）等四种失衡分析方法，发现联合接种整体安全性良好，不良事件（AEFIs）多为自限性；同时识别出神经系统、皮肤等系统器官分类（SOC）及失语、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome）等优选术语（PT）层面的潜在安全信号，为疫苗策略优化提供重要假设生成依据。

　　

引言

呼吸道合胞病毒（RSV）是一种导致急性呼吸道疾病的重要病原体，可影响上下呼吸道。虽然轻症常表现为普通感冒症状，但严重感染可进展为呼吸衰竭等危重状况。并发症包括细菌性肺炎、心肺疾病恶化，甚至需要机械通气或导致死亡。RSV感染的严重性在老年人群中尤为突出，美国每年估计有123,000至193,000例RSV相关住院病例。在60岁及以上个体中，约有24,400至34,900人需要重症监护室（ICU）入院，每年RSV相关死亡人数在4,680至8,620例之间。这凸显了RSV对老年人造成的沉重负担。2023年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种用于60岁及以上人群的RSV疫苗，该疫苗在降低RSV相关住院和急诊就诊方面已显示出效力。

除了RSV，老年人也面临严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和季节性流感的高风险。这些病毒常在相同季节共同流行，加剧了对公共卫生的综合影响。鉴于这些病毒的季节性流行期重叠，联合接种针对RSV、COVID-19和季节性流感的疫苗，是减轻这一脆弱人群总体疾病负担的一种实用且高效的策略。疫苗联合接种不仅能提高接种覆盖率，还能减轻医疗系统压力、减少个人不便，并通过减少多次单独接种来提高依从性。此外，通过同时应对这些病原体，联合接种有助于快速建立广泛的免疫屏障，最终降低住院率和死亡率。尽管这一联合策略前景广阔，但其在真实世界中的安全性特征需要强有力的评估。

过往研究已证明单独接种RSV、COVID-19和季节性流感疫苗的安全性。然而，关于联合接种安全性的真实世界证据仍然有限。现有的临床试验采用随机、对照、双盲方法，比较了RSV疫苗与COVID-19或季节性流感疫苗联合接种与分开接种的效果。结果表明，在免疫原性和短期安全性方面，联合接种不劣于分开接种，为其在真实世界的应用提供了初步支持。然而，联合接种的实际应用仍面临多重限制。首先，支持其广泛应用的临床证据，特别是关于新型RSV疫苗联合接种的研究仍然有限。现有研究往往存在样本量不足的问题，凸显了对大规模真实世界不良事件监测数据的迫切需求。此外，实际的联合接种率远低于预期。数据显示，即使在政策支持下，COVID-19和流感疫苗的联合接种率仍然很低。这表明，长期安全性、潜在的免疫干扰效应以及不常见不良事件的发生，仍然是公众关注的关键问题。为了全面了解联合接种的安全性，进行更广泛的真实世界数据研究势在必行。

作为由美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国FDA共同管理的国家监测系统，VAERS在收集疫苗接种后不良事件和支持疫苗上市后安全性评估方面发挥着关键作用，已成为疫苗安全监测的重要平台。基于VAERS数据库，已开展了一系列深入分析的研究。例如，CDC免疫安全办公室使用VAERS数据评估了孕期接种RSV疫苗的安全性，发现早产是最常报告的妊娠特异性不良事件。山西医科大学的一个研究团队分析了VAERS数据并报告，在老年人群中，RSV疫苗接种与炎症性神经系统事件、免疫性血小板减少症和心房颤动的报告增加存在不成比例的相关性。博洛尼亚大学团队利用VAERS数据库，确定了COVID-19疫苗接种与罕见但严重的不良事件（包括心肌炎、吉兰-巴雷综合征、过敏反应和血小板减少症）之间的不成比例关联，从而为这些罕见安全问题提供了关键见解。值得注意的是，CDC免疫安全办公室的研究人员也利用VAERS数据库评估了COVID-19和季节性流感疫苗联合接种的安全性。结果表明，未发现新的或意外的安全问题，联合接种的安全性特征与单独接种一致。这些发现为联合接种的进一步研究和公共卫生决策提供了科学依据。总之，这些研究强调了VAERS在识别潜在安全信号和评估疫苗安全性方面的宝贵作用，展示了该系统对全球疫苗安全监测的核心贡献。

在此基础上，本研究利用VAERS数据评估60岁及以上成年人联合接种RSV、COVID-19和流感疫苗的安全性。通过应用多种信号检测算法，我们旨在识别潜在的安全信号，为这三种疫苗的联合接种提供全面的真实世界安全性评估。本研究将补充现有关于老年人联合接种安全性的文献，并探索联合接种的安全性特征，生成关于潜在安全信号的假设。

材料与方法

数据来源

本研究数据来源于VAERS，该系统由CDC和FDA于1990年共同建立，通过医疗保健提供者、疫苗制造商和接种者的自发报告来监测疫苗安全并生成假设。VAERS收集性别、年龄、疫苗类型、剂量批号、AEFI描述和病史等数据。所有AEFI信息均使用监管活动医学词典（MedDRA，版本27.0）进行标准化和编码，每个报告对应多个系统器官分类（SOC）和优选术语（PT）。根据联邦法规，涉及死亡、危及生命的疾病、住院、住院时间延长、先天异常或永久性残疾事件的报告必须归类为严重报告。对于严重报告，VAERS工作人员会要求后续的医疗记录以供进一步审查，疫苗制造商提交的记录则需经过独立的后续处理流程。为确保数据机密性，报告中的患者信息在纳入数据库前均经过去标识化和匿名化处理。因此，本研究获得了阿德莱德大学人类研究伦理委员会的伦理审查豁免。

数据提取

我们从VAERS提取了2023年5月3日至2025年1月1日期间的AEFI报告。数据处理步骤如下：选择接种时年龄≥60岁的个体报告；排除重复报告；通过筛选“VAX_NAME”字段识别“RSV”、“COVID-19”和“INFLUENZA (SEASONAL)”等目标疫苗；排除描述疫苗接种错误但未关联AEFI的报告。

符合条件的报告被系统汇编成用于药物警戒评估的分析数据集。我们分析了纳入病例的特征，并根据疫苗联合接种模式对数据进行分层，包括：RSV和COVID-19联合接种组、RSV和季节性流感联合接种组、以及RSV、COVID-19和流感三重联合接种组。对所有纳入的报告进行描述性统计，总结人口统计学特征，如性别、年龄、地理区域、接种至症状出现的时间间隔、临床结局以及严重AEFI报告的比例。报告的死亡因果关系是根据尸检报告、死亡证明和医疗文件证据的一致性来确定的。

统计分析

本研究使用四种失衡分析方法进行AEFI信号检测：报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）。这些算法是药物警戒中应用最广泛的工具，因其在信号检测方面的互补优势而被选中。ROR和PRR是频率学派方法，适用于大规模数据集，而BCPNN和MGPS是贝叶斯方法，特别适用于处理低频事件和最小化假阳性。 collectively，这四种算法增强了信号检测的稳健性和可靠性。没有一种方法是普遍适用的；相反，根据信号频率、背景数据处理和假阳性控制的不同，每种方法都表现出独特的敏感性和局限性。

ROR是一种病例对照方法，比较接种疫苗个体中报告特定AEFI的几率与未接种组报告相同AEFI的几率。该方法在减少分母偏倚方面特别有效，是准确风险评估的关键因素。ROR的信号检测标准要求报告数（n）≥3，且95%置信区间（CI）下限大于1，表明存在统计学上的阳性信号。

PRR是一种更直接但功能强大的方法，它比较接种后特定AEFI的报告比例与所有其他疫苗后相同AEFI的报告比例。PRR不需要外部数据，使其成为检测已知和新出现风险信号的有价值工具。当满足以下标准时，使用PRR认为信号为阳性：PRR ≥2，χ² ≥ 4，且n ≥ 3，确保信号的统计稳健性。

BCPNN是一种更先进的方法，使用贝叶斯后验概率计算信息成分（IC）。该方法非常适合识别低频事件的信号，并提供信号可靠性的不确定性区间。当信息成分（IC025）的下限超过0时，BCPNN中定义为阳性信号，表明存在统计学显著关联。

MGPS方法采用分层贝叶斯收缩来减轻假阳性的影响，这在随机噪声可能扭曲结果的大数据集中特别有益。它使用全局优化方法来提高信号检测的准确性。当预期贝叶斯几何平均值（EBGM05）的95%下限超过2时，MGPS中识别出阳性信号，表明疫苗与AEFI之间存在显著关联。

为确保分析全面性并增强特异性，我们实施了一项共识标准：仅当某个AEFI被至少两种算法独立检测到时，才被视为具有统计学意义的潜在信号。这种严格的交叉验证策略利用了方法的互补优势，并 substantially 降低了因依赖单一方法而产生的假阳性风险，从而提高了信号检测的稳健性和我们研究结果的可信度。对每种方法应用标准化公式，并使用2×2列联表进行计算。所有统计分析和数据处理均使用Microsoft Excel 2021和R软件（版本4.3.3）进行。由于VAERS是一个包含匿名和去标识化患者信息的公开数据库，本研究不需要知情同意或伦理批准。

结果

基线特征

在2023年5月3日至2025年1月1日期间，VAERS记录了479例RSV-COVID-19联合接种报告、576例RSV-季节性流感联合接种报告以及194例三重疫苗接种（RSV、COVID-19和季节性流感）报告，对象均为60岁及以上个体。这些患者的临床特征总结见表格。在所有三组中，女性患者的报告数量大约是男性患者的2到3倍。在年龄分布方面，65-84岁的个体在所有组别的安全报告中占大多数。关于AEFI报告的时间，大多数AEFI在接种后30天内报告：RSV-COVID-19联合接种组为899例（96.98%），RSV-季节性流感联合接种组为1,081例（98.09%），三重疫苗接种组为541例（96.78%）。各组AEFI的平均发生时间相似（分别为3.94天、3.56天和3.63天），但标准差差异显著：RSV-COVID-19联合接种组为10.8，RSV-季节性流感联合接种组为17.9。所有组别的中位发生时间均为1天，最小为0天，但最大发生时间在各组间差异很大。在严重性方面，严重报告的数量在RSV-COVID-19联合接种组为55例（11.5%），RSV-季节性流感联合接种组为72例（12.5%），三重疫苗接种组为28例（14.4%），而非严重报告分别占424例（88.5%）、504例（87.5%）和166例（85.6%）。在临床结局方面，康复是所有三组中最常报告的结局，分别有170例（35.5%）、193例（33.5%）和69例（35.6%）。住院是第二常见的临床结局，也是严重病例中最常报告的结局，分别有44例（9.2%）、54例（9.4%）和22例（11.3%）。其他临床结局详情见图表。在地理分布方面，佛罗里达州在所有三组中的报告数量最高，分别有35例（7.3%）、57例（9.9%）和15例（7.7%）。

基于SOC水平的AEFI挖掘和信号检测

图表根据报告的AEFI数量对SOC进行了排序。RSV-COVID-19联合接种组、RSV-季节性流感组和三重疫苗接种组分别包含22、23和21个SOC。排名前三的SOC在所有组别中一致：全身性疾病及给药部位各种反应、神经系统疾病、和各种检查。补充表格展示了三种疫苗接种策略在SOC水平的信号检测结果。使用四种失衡分析方法，我们识别出几个具有阳性信号的SOC。值得注意的是，除了常见的接种后SOC外，还出现了一些潜在的安全信号，包括RSV-COVID-19联合接种组中的耳和迷路 disorders（n = 21， ROR： 1.89 [1.18–3.01]， IC025： 0.14），RSV-季节性流感组中的皮肤及皮下组织类疾病（n = 207， ROR： 1.51 [1.29–1.76]， IC025： 0.26），以及三重疫苗接种组中的损伤、中毒和操作并发症（n = 48， ROR： 1.57 [1.16–2.12]， IC025： 0.15）。这些相对较强的信号表明，上述SOC可能与联合接种相关，需要进一步调查和持续监测，以全面评估联合接种策略的安全性。

基于PT水平的AEFI挖掘和信号检测

在本研究中，排除缺失数据和非相关信号后，根据四种信号检测算法的标准，在RSV-COVID-19、RSV-流感和三重联合接种组中分别识别出28、27和15个阳性信号的PT。图表按各自的SOC对PT进行了分类，并按报告频率排序。报告频率最高的前五个PT如下：RSV-COVID-19组——头痛（n = 52）、疲劳（n = 51）、肢体疼痛（n = 50）、无力（n = 39）和头晕（n = 37）；RSV-流感组——疼痛（n = 68）、肢体疼痛（n = 67）、红斑（n = 49）、注射部位疼痛（n = 44）和注射部位肿胀（n = 38）；三重联合接种组——肢体疼痛（n = 22）、呕吐（n = 15）、瘙痒（n = 12）、活动能力下降（n = 12）和睡眠障碍（n = 9）。

在四种信号检测算法中，ROR算法识别出的阳性信号数量最多，被认为能提供更实质性的证据，ROR值越高表明关联越稳健。基于此，为每组选择了ROR值最高的前10个PT。除了常见的疫苗相关AEFI外，几个罕见但ROR值较高的PT值得关注。这些包括RSV-COVID-19组的失语症，RSV-流感组的口腔黏膜水疱、红细胞沉降率升高和脑脊液白细胞计数升高，以及三重联合接种组的精神状态改变和步态不能。尽管这些PT的报告频率较低，但其升高的ROR值提示了潜在的安全信号，值得在未来的研究中进一步调查。

基于报告严重性的AEFI挖掘和信号检测

在本研究中，AEFI按严重性（严重与非严重）分层，并使用四种信号检测算法（ROR、PRR、BCPNN、MGPS）进行分析。排除缺失数据、产品问题和非关联信号后，在RSV-COVID-19、RSV-流感和三重联合接种组的严重报告中分别识别出115、117和58个阳性信号的PT。相比之下，在各自组的非严重报告中分别检测到223、255和102个PT。图表展示了每组按严重性划分的报告频率最高的前10个PT，及其ROR（95% CI）和基于四种算法的信号热图。

在严重报告中，尽管总体频率相对较低，但许多PT在多种算法下的信号强度 substantially 超过阈值，表明存在阳性信号，提示存在罕见但潜在显著的风险，尤其涉及肌肉骨骼、神经和精神事件。在RSV-COVID-19组，无力是最常报告的严重PT，并满足ROR、PRR和BCPNN的标准，而流感样疾病、步态障碍、脑血管意外、活动能力下降和肢体疼痛表现出更强的信号；肌无力、吉兰-巴雷综合征和感觉异常满足所有四种算法，表明存在更强的潜在关联。在RSV-流感组，肌无力是最频繁的PT，其他阳性信号包括肌肉骨骼疾病、睡眠障碍、嗜睡和感觉异常，除脑血管意外外，均满足多算法阈值。在三重联合接种组，精神状态改变是最常报告的PT，与感觉异常、活动能力下降和吉兰-巴雷综合征一起，满足所有四种算法标准；肌无力、步态障碍和脑血管意外满足三种。在非严重报告中，常见的PT如头痛、疲劳和肢体疼痛显示出高报告频率但低信号强度，表明它们很可能是预期的接种后反应。然而，特定的PT——包括流感样疾病、压痛、睡眠障碍、多汗症、挫伤、呕吐和注射部位皮疹——频率较低但信号强度较高。特定事件，如步态不能和注射部位肿块，满足所有四种算法阈值，表明存在阳性信号并引发潜在的安全担忧。总体而言，虽然大多数非严重AEFI似乎是常见和预期的，但严重AEFI揭示了一些罕见但强烈的阳性信号，值得进一步的临床评估和机制研究。这些发现为优化老年人疫苗安全策略提供了有价值的证据。

讨论

总体而言，我们的分析表明，老年人群联合接种RSV、COVID-19和季节性流感疫苗总体上是安全的，大多数AEFI是轻微和预期的，如疲劳、注射部位疼痛和头痛。这与其它疫苗联合接种研究中普遍报告的可接受的安全性和免疫原性模式一致。例如，Moro等人使用VAERS数据描述了流感和COVID-19疫苗联合接种后的AEFI，发现了类似的轻微不良反应，主要是注射部位疼痛和疲劳，短期内未观察到显著的安全问题。然而，我们也识别出几个阳性信号，包括一些罕见但可能具有临床意义的事件，特别是在神经和精神疾病SOC内，这与其他研究的观察结果一致。Bao等人使用VAERS数据监测RSV疫苗的上市后AEFI，也识别出与神经系统不良事件相关的问题，如吉兰-巴雷综合征。此外，Hause等人从五个大规模COVID-19疫苗接种点收集的AEFI数据中，报告了64例焦虑病例。联合接种观察到的AEFI也可能在单独接种疫苗时发生。尽管AEFI可能影响个体患者，但联合接种策略对老年人群总体是安全的。Dacso等人通过随机对照试验证明，mRNA COVID-19疫苗与流感疫苗联合接种并未增加不良事件的发生率。该策略正越来越多地被采用以提高疫苗接种覆盖率。未来的研究应旨在前瞻性验证这些信号，并更稳健地评估因果关系，以指导老年人群更安全、更有效的疫苗接种政策。

关于联合接种的基线特征，女性比例显著高于男性。这种现象主要归因于女性在免疫反应中通常表现出更强的抗体反应，使她们更有可能经历更明显的AEFI，如发热、疼痛和炎症。这些发现与过去的研究一致。Rosenblum等人观察到，在美国疫苗接种计划的前6个月，接种两种mRNA疫苗后不良事件的发生率在女性中显著更高。此外，Green的调查数据也显示，COVID-19疫苗接种后AEFI的发生率在女性中高于男性。尽管女性在接种后面临更高的不良反应风险，但这种风险并不构成疫苗接种的禁忌症。因此，在临床实践中，必须在知情同意过程中明确告知接种者，并进一步探索根据性别调整联合接种剂量的可能性，以尽量减少不良事件的发生。

关于AEFI的发生时间，超过96%的报告发生在接种后30天内，中位发生时间为1天。这表明大多数AEFI发生在接种后的短期内，与先天免疫和早期适应性免疫激活的时间窗口一致。CDC在其COVID-19、季节性流感和RSV疫苗的临床试验中表示，绝大多数局部和全身性AEFI为轻度至中度，通常发生在接种后1-2天内，并在1-3天内自行消退。然而，与以往研究不同，我们的研究发现RSV-流感联合接种组的标准差显著高于其他两组。在先前的研究中，Clark等人评估RSV和季节性流感疫苗联合接种的安全性和免疫原性时，未观察到标准差的显著增加。这种差异可能源于RSV和流感疫苗引发不同的免疫激活模式，先天免疫反应与适应性免疫反应在时间和强度上存在差异。最近的系统免疫学研究表明，先天和适应性反应并不总是同步的，它们的时间不同步性会影响反应原性特征。例如，Schramm等人表明，接种后的早期先天激活可以塑造但也会在时间上与随后的适应性免疫反应错位。类似地，Kazmin等人强调，先天免疫在接种后可能表现出“类记忆”特征，导致在后续刺激时反应增强或改变，这可以进一步改变不良事件发生的时间。此外，Hellgren等人证明，预先存在的适应性免疫记忆可以调节早期的先天激活，加强了免疫两个分支之间的双向串扰和时间复杂性。综上所述，这些发现表明，在RSV-流感联合接种组中，AEFI可能出现在更分散的时间点，早期事件可能由先天途径介导，后期事件由适应性反应驱动。最近联合接种试验的临床证据支持这种生物学合理性，显示总体安全性特征可接受，但反应原性时间存在异质性。此外，在所有三组中，一些AEFI发生在接种后30天以上，最长超过360天。这表明罕见的迟发性不良事件仍可能在接种后很长时间发生。因此，为有效监测迟发性AEFI，建议建立长期随访系统，以及时识别和处理潜在的免疫反应。

在SOC水平，AEFI主要集中于全身性 disorders、给药部位反应、神经系统疾病和各种异常实验室检查结果。先前研究表明，联合接种中最常报告的AEFI通常是轻度至中度的注射部位疼痛。例如，Naficy等人发现联合接种组注射部位疼痛的发生率更高。Toback等人也指出，联合接种的反应原性，包括注射部位疼痛、疲劳和肌肉疼痛，比单独接种COVID-19疫苗更常见。此外，Moro等人使用VAERS数据进一步验证了联合接种相关的反应原性频率更高。除了这些预期反应外，本研究还识别出一些潜在的安全信号。例如，在RSV-COVID-19联合接种组中，耳和迷路 disorders被检测为阳性信号。Dorney等人收集了COVID-19疫苗接种后的AEFI报告，发现接种COVID-19疫苗后新发耳鸣的风险较高。鉴于RSV和COVID-19疫苗不同的免疫机制，这可能导致耳和迷路系统的反应原性增强，从而增加耳鸣等不良反应的风险。在RSV-季节性流感联合接种组中观察到类似情况，皮肤及皮下组织类疾病被识别为阳性信号。在三重联合接种组中，大多数阳性信号集中在与损伤、中毒和手术并发症相关的SOC中。这种模式反映了已知的接种后反应，其他研究也报告了类似的发现。例如，一项评估65岁及以上个体联合接种RSV和季节性流感疫苗安全性的III期临床试验发现，联合接种组皮肤及皮下组织类疾病（如皮疹和注射部位反应）的发生率略高于单独接种组。然而，所有反应均为轻度至中度。虽然这些SOC满足多种算法的标准并被视为阳性信号，但它们与已知的接种后反应基本一致，证明了我们信号检测方法的有效性。

在PT水平，RSV-COVID-19联合接种组常见的AEFI，如头痛、疲劳和注射部位疼痛，与先前关于这些疫苗的研究一致。三重联合接种组睡眠障碍的报告频率相对较高，可能与多次接种引起的不适增加有关。一项横断面研究发现，睡眠障碍和夜间睡眠碎片化的发生与接种的疫苗剂量数相关。类似地，一项队列研究观察到COVID-19疫苗剂量数与睡眠障碍发生率之间存在正相关。这些发现表明，多次接种可能对症状产生累积效应。此外，本研究观察到一些低频报告的AEFI。尽管发生率较低，但相应的高ROR值提示可能存在强关联，值得进一步关注。例如，失语症在RSV-COVID-19联合接种组中作为AEFI被报告，表明联合接种可能对神经系统产生潜在的不利影响。一项荟萃分析强调，呼吸道病毒感染可表现出神经嗜性，类似于RSV感染，病毒可能直接侵入中枢神经系统，导致神经元损伤，从而引起失语等神经系统症状。这种机制表明，联合接种可能通过增强免疫反应或诱导免疫介导的神经损伤而引发类似的副作用。在RSV-季节性流感联合接种组中，我们还观察到口腔黏膜水疱作为AEFI，这可能因患者已有的口腔病变而加剧。通过数据库分析发现，与流感疫苗接种相比，COVID-19疫苗接种后口腔疱疹明显更常见。De Simone等人回顾了接种后疱疹爆发的病例，发现有疱疹史的个体在接种流感疫苗后可能出现新的糜烂和水疱性病变。这种现象可能与疫苗刺激后免疫系统与潜在的自身免疫性疾病之间的平衡被破坏有关，从而引发疾病表现。也可能是疫苗诱导口腔黏膜的过敏反应，导致这些症状。在三重联合接种组中，一些患者报告了步态受损的症状，表明联合接种可能引发神经肌肉并发症。Kim等人总结了导致步态受损的各种因素，包括生物、环境和心理因素。一些患者可能因接种后的肌肉酸痛和疲劳等副作用而经历更明显的身体不适。Edwards等人认为，一些患者过度关注联合接种疫苗的副作用，加上心理暗示，可能会加剧对其健康的担忧和焦虑，强化他们对不适的感知。这种心理反应可能进一步激活异常的认知和神经机制，导致步态受损等神经肌肉并发症的发生。因此，RSV、COVID-19和流感疫苗的联合接种可能导致多种不良反应，包括神经、口腔黏膜和神经肌肉并发症。多次接种可能导致症状的累积效应，凸显了需要进一步关注和验证其潜在的免疫介导损伤和心理因素的作用，尤其是在老年人等高危人群中。

在联合接种疫苗的严重不良事件报告中，RSV-COVID-19联合接种组的流感样疾病和脑血管意外信号值尤为突出，在前十名PT中频率较高。这表明这两种不良事件需要特别关注。根据CDC的定义，流感样疾病是指急性呼吸道感染症状，包括体温达到100°F（约37.8°C）或更高，并伴有咳嗽和/或喉咙痛。引起这种情况的常见病毒病原体包括RSV和SARS-CoV-2等。CDC指出，RSV疫苗可以与其他成人疫苗在同一时段联合接种，但可能会增加常见副作用的发生率。因此，在RSV和COVID-19疫苗联合接种的背景下，两种疫苗诱导的免疫激活效应可能产生协同作用，导致比单独接种任一种疫苗更明显的流感样症状。关于脑血管意外，一项研究发现COVID-19疫苗接种可能引发血小板减少症和血栓形成相关并发症，显著增加颅内血栓形成和出血的风险。在一项自我对照病例系列研究中，Lu等人评估了二价COVID-19疫苗接种后中风的风险。研究发现二价COVID-19疫苗与中风风险之间没有显著关联。然而，当联合接种高剂量或佐剂流感疫苗时，研究人员观察到在22至42天的风险窗口内，非出血性中风的风险略有增加。该研究表明，尽管联合接种可能轻微增加中风风险，但这种关联的临床意义需要进一步研究。虽然目前没有直接证据表明RSV疫苗与脑血管事件存在明确关联，但在联合接种的背景下，脑血管事件在AEFI报告中以显著的信号强度更频繁地报告，表明需要加强对这类事件的监测和机制研究。值得注意的是，吉兰-巴雷综合征在使用四种算法进行交叉验证时表现出强信号，表明这种不良事件需要特别关注。吉兰-巴雷综合征是一种罕见的自身免疫性周围神经病，已被报道为RSV、COVID-19和流感疫苗的罕见但严重的不良反应。Moro等人的研究表明，疫苗联合接种可能导致反应原性增强。因此，作为三种疫苗组合可能引发的罕见但严重的不良事件，吉兰-巴雷综合征应在联合接种后密切监测其潜在风险。在RSV-季节性流感联合接种组中，肌无力是最常报告的PT，而肌肉骨骼疾病显示出最强的信号强度。先前研究表明，单独接种流感疫苗通常不会诱发或加剧肌无力症状。相关地，睡眠障碍和嗜睡也表现出显著的信号强度，表明在RSV-季节性流感联合接种组中应密切监测睡眠相关问题，特别是嗜睡。Tsai等人通过关于接种H1N1流感疫苗Pandemrix后AEFI的临床数据库研究发现，发作性睡病的风险显著增加，尽管目前没有证据表明其他流感疫苗与嗜睡症状相关。Wu等人进行了一项横断面研究，发现在接种COVID-19和