综述：西维来司他对脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征患者疗效的系统评价和Meta分析：一对致命组合

《Frontiers in Medicine》：Sivelestat for septic patients with acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis of a deadly duo

本综述通过系统评价和Meta分析探讨了中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂西维来司他（Sivelestat）在脓毒症合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中的疗效。结果显示，西维来司他能显著降低患者死亡率（OR=0.63），改善氧合指数（PaO2/FiO2），缩短机械通气（MV）时间和ICU住院时长，且安全性良好。亚组分析表明，基线PaO2/FiO2<200 mmHg或死亡率>30%的重度患者获益更显著。为这一特定人群的靶向治疗提供了新证据。

　　

背景

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是脓毒症最常见的器官功能障碍之一。西维来司他作为一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂，其对脓毒症ARDS患者的潜在益处尚不明确。本系统评价和Meta分析旨在评估西维来司他在降低该患者群体死亡率及改善其他重要结局方面的有效性。

方法

本研究检索了截至2025年5月30日的PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库，筛选比较西维来司他与对照组治疗脓毒症合并ARDS患者的研究。主要结局指标是死亡率。我们评估了研究质量，并进行了亚组分析、敏感性分析、回归分析和GRADE评价以探索潜在的异质性。

结果

共纳入17项研究，涉及5,062名患者。总体分析显示，与对照组相比，西维来司他显著降低了死亡风险（比值比[OR] = 0.63；95%置信区间[CI]为0.48–0.84；异质性指数I2 = 39%）。Meta回归分析显示，基线氧合指数（PaO₂/FiO₂）和死亡风险的差异显著影响西维来司他的疗效。后续亚组分析证实，在PaO₂/FiO₂ < 200 mmHg的患者（OR = 0.61；95% CI 0.51–0.73）以及死亡率大于30%的患者（OR = 0.48；95% CI 0.37–0.60）中，西维来司他的获益更为明显。汇总调整后的回归分析结果也显示类似效应（风险比[HR] = 0.48；95% CI 0.28–0.82）。

此外，西维来司他显著改善了治疗后第1、3、5、7天的PaO₂/FiO₂水平，并与机械通气持续时间（标准化均数差[SMD] = -0.58天；95% CI, -0.96至-0.19）和ICU住院时间（SMD = -0.76天；95% CI, -1.09至-0.43）的显著缩短相关。

讨论

本研究通过纳入17项研究，全面评估了西维来司他对脓毒症ARDS患者的影响。结果表明，西维来司他治疗能显著降低全因死亡率，这一发现在敏感性分析和针对重度ARDS（PaO₂/FiO₂ < 200 mmHg）及高死亡率（>30%）患者的亚组分析中得到进一步支持。同时，西维来司他还改善了患者的氧合功能、炎症因子水平，并缩短了机械通气时间和ICU住院时间。

中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）是中性粒细胞胞质氮性颗粒中的主要酶类，其过度活化可导致ARDS中的组织损伤和重塑，因而成为潜在的治疗靶点。尽管早期观察性研究提示西维来司他具有益处，但2004年的大型多中心随机对照试验（STRIVE试验）未能证实其可改善ARDS患者28天死亡率，使得其临床应用热情一度减退。然而，STRIVE试验的纳入标准宽泛，且试验提前终止，可能影响了结果。近期的ARDS指南强调基于表型进行精准治疗的重要性。鉴于脓毒症涉及强烈的炎症反应，合并脓毒症的ARDS患者可能对NE抑制治疗有更好的反应。

本分析发现，中重度脓毒症ARDS患者似乎从西维来司他治疗中获益更多，这与之前认为该药可能更适用于轻度ARDS的观点有所不同。我们推测，在脓毒症背景下，中重度ARDS患者更可能出现NE的过度激活，其高炎症状态可能对NE抑制反应更佳。此外，基于死亡率风险的分层分析也支持西维来司他的疗效随ARDS严重程度而变化的观点。

西维来司他显著改善氧合指数，并有效缩短机械通气时间和ICU住院时间，这些临床指标的改善对于ICU患者的预后至关重要。安全性分析显示，两组在不良事件方面无显著差异。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，纳入文献的时间跨度较大，期间ARDS诊疗指南已有更新，治疗策略不断发展。其次，纳入研究中大部分为回顾性队列研究，仅包含4项随机对照试验（RCT），且其中3项样本量较小，这限制了因果关系的推断。第三，研究涵盖了不同感染部位（如COVID-19、吸入性肺炎、腹腔感染）的患者，可能影响结果的精确性。第四，亚组分析的患者数量和样本量不足，需谨慎解读。第五，缺乏对ARDS集群治疗（如抗炎、抗感染药物）的统一规范，可能存在残留混杂因素。第六，缺乏长期结局（如肺功能、生活质量）的数据。第七，各研究中西维来司他的给药方案和起始时间不统一。最后，纳入研究主要来自亚洲人群（日本和中国），可能存在发表偏倚。

结论

本分析表明，西维来司他可降低脓毒症合并ARDS患者的死亡风险，显著改善治疗后氧合指数（?PaO₂/FiO₂），并缩短ICU住院时间和机械通气持续时间，且不增加不良事件。未来需要大型、设计良好的多中心临床试验来进一步验证西维来司他在该患者群体中的安全性和有效性。