PKMζ缺失对内侧前额叶皮层长时程抑制与增强的双重影响及其性别特异性研究

《Journal of Physiology》：PKMζ is necessary for long-term depression and long-term potentiation in the medial prefrontal cortex

本研究针对PKMζ在突触可塑性中作用的区域特异性争议，通过构建PKMζ基因敲除模型，首次系统评估了该激酶对雌雄小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）长时程抑制（LTD）和长时程增强（LTP）的调控机制。结果揭示PKMζ是mPFC双向突触可塑性的关键分子，且性别差异仅见于谷氨酸能传递层面，为脑区特异性可塑性机制研究提供了新视角。

　　

PKMζ（蛋白激酶Mζ）是一种仅存在于神经系统的非典型组成型活性激酶，它通过调控含有GluA2亚基的AMPA受体（AMPAR）的突触递送，成为长时程抑制（LTD）和长时程增强（LTP）的核心分子。以往研究表明，PKMζ的作用存在脑区与性别差异：在雄性小鼠海马区，基因敲除后LTP仍可因代偿机制维持正常，但野生型小鼠中采用PKMζ反义寡核苷酸或变构抑制剂会损害晚期LTP；而在伏隔核的LTD仅于雄性敲除鼠中出现异常。为明确PKMζ作用模式是否受脑区或可塑性类型驱动，本研究以内侧前额叶皮层（mPFC）为对象，在雌雄基因敲除鼠中同步检测LTD与LTP。实验发现，PKMζ缺失导致雌雄小鼠mPFC的LTD和LTP均显著减弱，证实PKMζ对该脑区双向可塑性均不可或缺。值得注意的是，雄性敲除鼠的mPFC谷氨酸能传递降低，雌性则无此现象，提示PKMζ对突触功能的影响存在性别特异性调控。这些发现凸显了PKMζ在大脑不同区域可塑性机制中的非均质角色，为理解学习记忆的分子基础提供了新线索。