综述：从实验室到临床：老药新用在治疗重大疾病中的成功案例

《Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences》：From Lab to Clinic: Success Stories of Repurposed Drugs in Treating Major Diseases

本文系统综述了药物重定位（DRP）策略在重大疾病治疗中的成功案例与应用前景，深入探讨了其分子机制（如多药理学、靶点通路调控）、关键技术（计算生物学、网络药理学）及临床转化挑战（知识产权、监管审批），为创新药物研发提供了高效路径。

　　

1. 引言

药物重定位（DRP）作为新药发现的补充策略，在COVID-19大流行后受到广泛关注。该策略通过重新利用已获监管批准的药物，规避早期开发障碍，显著缩短研发时间、降低成本并提高安全性。与传统药物开发相比，DRP凭借现有的剂量和安全数据，以及从临床前毒理学和I–III期临床试验中获得的见解，展现出独特优势。尽管分子生物学和生物信息学不断进步，但将科学发现转化为有效疗法仍面临挑战。制药行业持续遭遇高损耗率、复杂疾病领域漫长的开发时间以及不断变化的监管环境，导致研发支出不断增加。在此背景下，DRP成为一种经济高效的替代方案，尤其在罕见病和新发传染病领域表现突出。

2. 方法论

本叙述性综述旨在突出DRP在主要疾病中的临床验证和转化意义。案例选择基于以下标准：监管批准或临床试验进展的证据、同行评审出版物或临床数据库的支持，以及在癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病和传染病等高负担疾病中的治疗意义。文献检索通过PubMed、Scopus和Google Scholar等数据库进行，时间范围从1990年至2024年，优先选择具有机制见解、临床试验数据或真实世界有效性的研究。

3. 药物重定位的机制与原理

药物发现和开发过程复杂而漫长，通常耗时10–15年，投资超过10亿美元。该过程从靶点识别开始，经过先导化合物优化、临床前评估，最终进入临床I–III期试验。DRP的合理性源于对疾病病理生理机制的理解和潜在治疗靶点的识别。其有效性依赖于关于重定位药物有益特性、不良反应和药理特征的丰富信息。近年来，DRP在癌症、心血管疾病（CVDs）、神经退行性疾病（NDs）和COVID-19等传染病治疗中受到显著关注。

3.1. 药物重定位的分子机制

DRP过程依赖于发现现有药物与新适应证之间的相互作用，尤其是与靶蛋白、通路或疾病的关联。计算技术（CTs），如分子对接和分子动力学模拟，在预测药物与特定靶点结合潜力及分子水平相互作用方面发挥关键作用。在癌症治疗领域，DRP已成为一种有前景的策略。例如，氯硝柳胺（niclosamide）在帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化等NDs中显示出治疗潜力。计算技术还有助于理解癌症生物学和识别潜在的重定位药物。

4. 识别重定位药物的方法与策略

DRP涉及为已批准药物识别新的治疗应用，通过加速发现过程并规避ADMET特性相关的临床前和临床研究挑战，提高药物开发成功率。近年证据表明DRP策略具有高成功率。

4.1. 计算方法与生物信息学工具

DRP的计算技术包括分子对接、机器学习（ML）和计算机模拟等方法。这些方法用于筛选已批准药物或潜在候选物的抗病毒特性，从而重新用于应对COVID-19等新发疾病。分子对接可研究药物分子与特定靶蛋白（如SARS-CoV-2主要蛋白酶）的结合亲和力。机器学习方法可识别治疗类似疾病的类似药物，而计算机策略（如基于结构的DRP）能够识别针对病毒元素（如SARS-CoV-2主要蛋白酶）的潜在候选药物。人工智能技术（如ChatGPT）可通过综合科学见解，优先筛选DRP候选物。

4.2. 高通量筛选与表型分析

高通量筛选（HTS）在DRP策略中通过快速识别现有药物或类药物物质中的有前景治疗候选物，发挥关键作用。该方法在传染病领域尤为有益，对抗癌症、NDs和自身免疫性疾病也具有价值。表型筛选在靶点信息有限或缺乏的情况下优势明显，该方法涉及大规模化合物库的随机筛选，但可能掩盖药物作用的分子机制和涉及靶点。

4.3. 临床试验中的药物重定位

DRP涉及为特定疾病识别新的可操作靶点，并开发抑制剂以重新敏化耐药肿瘤或在具有特定致癌突变的肿瘤中诱导合成致死。在癌症领域，HTS的进步显著增强了治疗水平，特别是在个性化方法中。NDs越来越多地通过异常细胞周期疾病（ACCD）概念被理解，揭示了激酶/癌基因激活和肿瘤抑制因子失活的共享机制。在传染病领域，快速临床试验已启动评估具有合理生物学效力的重定位药物应对COVID-19等新发病毒。

5. 成功药物重定位的案例

5.1. 非肿瘤条件下的癌症药物

通过将癌症药物重新用于非肿瘤相关疾病，可以为减轻癌症影响提供更多选择。COVID-19治疗中取得重大突破，白细胞介素抑制剂（如IL-6或IL-6受体阻断抗体（Abs））被用于COVID-19治疗。这些抗体包括托珠单抗（tocilizumab）、沙利鲁单抗（sarilumab）和西卢昔单抗（siltuximab），均已被FDA审查和批准用于多种疾病治疗。许多JAK抑制剂（如鲁索替尼ruxolitinib）也显示出作为COVID-19潜在治疗的希望。

5.2. 非病毒性疾病中的抗病毒药物

最初为对抗病毒感染而开发的抗病毒药物，已显示出重新用于治疗各种非病毒性疾病的潜力，如癌症、NDs、炎症性疾病和CVDs。许多研究探索了抗病毒药物在癌症治疗中的应用前景。利巴韦林（ribavirin）是一种用于丙型肝炎的抗病毒药物，在抑制肿瘤增殖和增强化疗药物疗效方面显示出令人鼓舞的结果。在NDs领域，抗病毒药物也受到关注，尤其在与神经炎症和神经变性相关的疾病中。

5.3. 神经疾病中的精神药物

近年来，重新利用精神药物治疗NDs受到显著关注，因为这些药物具有调节与这些疾病相关的各种神经生物学通路和机制的潜力。选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）传统上用于治疗抑郁和焦虑障碍，已被研究其在PD、AD和中风等疾病中的神经保护和神经修复作用潜力。非典型抗精神病药物，如氯氮平（clozapine）、奥氮平（olanzapine）和利培酮（risperidone），也显示出神经保护和抗炎特性。

5.4. 代谢性疾病中的心血管药物

多项旨在为各种CVDs寻找旧药的研究得出了不确定的结果。这些临床试验测试了几种抗糖尿病药物（如二甲双胍或恩格列净）、甲氨蝶呤以及抗TNF-α或IL-1β抗体。其中一些研究，如证明恩格列净有效性的EMPEROR试验，提供了证据表明DRP是CVDs治疗开发中的实用策略。二甲双胍于1994年被FDA批准用于2型糖尿病，在多项观察性研究和正在进行中的临床试验（如NCT01941953）中显示出抗癌潜力。

6. 挑战与限制

6.1. 知识产权（IP）与监管问题

DRP虽然有望加速新疗法开发并降低成本，但也引发重大IP和监管问题。重定位药物时，必须评估现有专利格局，确保新用途不侵犯任何现有专利。有时，药物首次应用专利到期可能有助于其重定位而无需担心侵权问题。发现药物的新治疗应用可能允许获得专利，只要满足创新性、非显而易见性和工业适用性要求。

6.2. 预测模型和生物标志物的缺乏

DRP中预测模型的缺失是有效发现现有药物新治疗应用的重要障碍。生物系统具有内在复杂性，基因、蛋白质、细胞和组织之间错综复杂的相互作用在疾病发展和药物反应中发挥作用。预测模型需要包含并解释这种复杂性才能有效模拟疾病进展和治疗效果。

6.3. 资金与投资挑战

组织需要货币资产和具有化合物与研究适应症相关知识的员工来推进被放弃的药物候选物。由于药物发现和开发的组织通常集中在特定治疗领域，在组织内部识别该焦点之外分子的重定位潜力可能具有挑战性。因此，重定位过程通常需要与多个合作伙伴建立伙伴关系。

6.4. 伦理考量与患者安全问题

DRP虽然有望加速新疗法开发并降低成本，但提出了重大的伦理难题和患者安全问题。重定位药物临床试验的参与者必须提供知情同意，证明理解与实验性治疗相关的潜在危险、优势和不确定性。重定位药物可能具有其初始应用的既定安全特性，但当用于新用途或与其他治疗结合时，其安全特性可能发生变化。

7. 未来方向与新趋势

7.1. 整合多组学数据进行靶点识别

多组学数据整合已成为药物开发中的强大方法，提供疾病机制和治疗靶点的整体视图。所采用的具体策略取决于组学数据集的性质、质量和可用性，以及潜在的生物学假设。多组学的关键应用是识别和验证新的药物靶点，这些靶点可能包括参与疾病发病机制和进展的蛋白质、基因、代谢物或表观遗传标记。

7.2. 人工智能与机器学习的应用

计算机人工智能（AI）的进步可能大大减少使用计算机方法进行药物重定位的障碍和限制。AI是通过设备模拟人类智能，涉及推理、组织、获取知识和理解等能力。其目的是优化实现各种目标的可能性，特别是在紧急情况或病因不明的感染等高压情况下。

7.3. 药物重定位中的个性化医疗方法

DRP中的个性化医疗（PM）方法包括根据患者独特的遗传、分子和临床属性定制治疗方案。采用高通量分子分析工具，如代谢组学、基因组学、蛋白质组学和转录组学，分析疾病的分子构成并发现特定于患者的生物标志物。利用组学数据分析根据分子特征将患者分为不同类别，促进选择可能对重定位药物反应积极的个体。

7.4. 未来的战略机遇

DRP的未来在于其融入更广泛的精准医学和开放科学框架。战略机遇包括跟踪超说明书使用和上市后安全信号的全球数据库、促进化合物共享的公私合作伙伴关系，以及更有效验证重定位药物的适应性试验设计。FDA和EMA等监管机构越来越开放于创新批准途径，如505(b)(2)机制，简化重定位药物的审批。

8. 结论

药物重定位为将现有药理学知识转化为新治疗解决方案提供了一条强大、高效的途径。尽管许多成功案例证明了其临床和经济价值，但监管模糊性、IP限制和缺乏预测性生物标志物等挑战依然存在。展望未来，结合计算建模、真实世界证据（RWE）和协作临床试验的综合框架可以加速DRP流程。公私合作伙伴关系、协调的监管途径和适应性试验设计将发挥关键作用。最终，将DRP嵌入PM框架内，在基因组学、药物警戒数据和AI驱动的药物匹配算法指导下，可以改变治疗范式并在全球范围内扩大靶向治疗的可及性。