GLP-1受体激动剂辅助治疗对超重/肥胖1型糖尿病患者的体重和血糖改善效果：系统评价与荟萃分析

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatment reduces body weight and improves glycaemic outcomes in patients with concurrent overweight/obesity and type 1 diabetes: A systematic review and meta-analysis

本系统综述与荟萃分析证实，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为胰岛素辅助疗法，可显著降低超重/肥胖1型糖尿病（T1D）患者体重（4.31 kg）、糖化血红蛋白（HbA1c）（0.25%）和胰岛素日剂量（9.24 U），其中司美格鲁肽（semaglutide）疗效最为突出。尽管低血糖风险轻度增加（OR=1.34），但严重不良事件未见升高，为T1D合并肥胖的药物治疗策略提供了高级别证据支持。

　　

引言：肥胖与1型糖尿病的交叉挑战

1型糖尿病（T1D）传统上被视为瘦人群疾病，但近年来超重/肥胖患病率已高达62%，与普通人群持平。胰岛素治疗本身可能通过促进能量储存引发体重增加，形成“体重增长-胰岛素需求上升”的恶性循环。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）显示，强化胰岛素治疗者5年平均增重4.6 kg。肥胖进一步加剧T1D患者心血管事件和慢性肾病风险，然而针对此群体的体重管理策略研究严重不足。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在2型糖尿病（T2D）中展现出降糖、减重及心肾保护作用，但其在T1D中的长期疗效和安全性亟待系统评估。

研究方法：循证医学的精准探索

本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，检索截至2025年6月的四大数据库。纳入标准涵盖：随机对照试验（RCT）、成人T1D患者（BMI≥25 kg/m²）、GLP-1RA联合胰岛素治疗≥12周。主要结局指标包括体重、HbA1c、胰岛素剂量变化（均以均数差MD表示），安全性指标采用优势比（OR）评估。通过随机效应模型合并数据，并预设临床最小重要差异（SIE）：体重减少4.40 kg（基线5%）、HbA1c降低0.50%、胰岛素日剂量减少9.00 U（基线15%）。

结果概览：13项研究的数据整合

共纳入13项高质量RCT（12项低偏倚风险），涉及患者基线特征：平均年龄43.9岁、糖尿病病程21.7年、BMI 29.5 kg/m²、HbA1c 8.1%、胰岛素日剂量54.5 U。药物类型包括司美格鲁肽（1 mg/周）、利拉鲁肽（0.6-1.8 mg/日）、艾塞那肽（2 mg/周或10 μg/日三次）。

疗效分析：三重获益的明确证据

体重减少方面，GLP-1RA整体降低4.31 kg（95%CI：3.61-5.00），其中司美格鲁肽效果最显著（6.05 kg），利拉鲁肽1.8 mg次之（4.77 kg），艾塞那肽为3.70 kg。HbA1c改善虽温和但具统计学意义（整体降低0.25%），司美格鲁肽仍领先（0.33%），利拉鲁肽呈现剂量依赖性（1.8 mg：0.29%；1.2 mg：0.20%；0.6 mg：0.15%），艾塞那肽未达显著差异。胰岛素剂量减少幅度达9.24 U/日，司美格鲁肽组尤为突出（14.95 U/日）。各结果异质性较高（I²为48%-90%），提示研究间存在差异。

安全性图谱：风险与收益的平衡

GLP-1RA组不良事件（AE）发生率更高（OR=1.91），但严重不良事件（SAE）无增加。胃肠道反应如恶心（OR=7.61）、呕吐（OR=4.60）显著升高，腹泻和便秘无统计学差异。治疗中止风险增加4.23倍。低血糖事件轻度上升（OR=1.34），但高血糖事件显著减少（OR=0.69）。未观察到糖尿病酮症酸中毒（DKA）、胰腺炎或视网膜病变风险增加。

讨论与展望：从证据到临床实践的跨越

本研究表明GLP-1RA（尤其是司美格鲁肽）可为T1D合并肥胖者提供超越HbA1c的综合获益。值得注意的是，胰岛素用量减少提示药物可能通过提高胰岛素敏感性、抑制胰高血糖素分泌等机制改善代谢。未来需关注持续葡萄糖监测（CGM）指标（如血糖达标时间TIR）、更高剂量司美格鲁肽（2.4 mg）及双重激动剂（如替尔泊肽tirzepatide）的潜力。局限性包括研究间异质性、司美格鲁肽证据相对有限、缺乏长期心血管终点数据。

结论：临床实践的新支点

GLP-1RA作为胰岛素辅助治疗，在T1D合并超重/肥胖人群中展现出减重、节胰岛素、改善血糖的明确收益，且安全性可控。司美格鲁肽为代表的新一代药物有望重塑治疗格局，但需更多长期研究验证其心肾保护作用及在特定亚群（如保留C肽者）中的疗效差异。