基于粗粒度模拟的EGFR酪氨酸激酶域野生型至三重突变体构象动力学研究及其耐药机制解析

《ChemistrySelect》：Conformational Dynamics of Wild-Type to Triple Mutant EGFR-TKD Captured by Coarse-Grained Simulations

本研究通过粗粒度模拟揭示了表皮生长因子受体酪氨酸激酶域（EGFR-TKD）野生型及G719S、L858R、T790M等突变体的能量态差异，发现三重突变体（T790M/L858R/V948R）构象分布剧变导致药物结合效率下降，为破解EGFR靶向耐药机制提供新视角。

　　

表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶域（TKD）在癌症进展与转移中起关键作用，其突变常导致现有靶向药物失效。本研究采用粗粒度（CG）模拟方法，对比分析了野生型与G719S、L858R、T790M、外显子19缺失（Exon-19-Del）以及双重（T790M/L858R）、三重（T790M/L858R/V948R）突变体的构象动态。通过聚类分析发现，突变体尤其是三重突变体的激活环、ATP结合位点等关键区域构象分布发生显著改变，破坏了正常的ATP结合循环，进而削弱药物结合效率与结构稳定性。研究首次从动力学角度揭示了EGFR-TKD突变体促进耐药性的分子机制，为开发广谱TKD抑制剂提供了理论依据。图文摘要部分进一步通过模拟结果可视化，强调了突变体相较于野生型的构象差异，指出泛TKD抑制剂是克服EGFR驱动肿瘤侵袭性的关键。作者声明无利益冲突。