胰岛素敏感性、分泌及清除与无糖尿病的中年成人亚临床动脉粥样硬化的关系：SCAPIS队列的横断面分析

《Journal of Diabetes》：The Association of Insulin Sensitivity, Secretion, and Clearance With Subclinical Atherosclerosis in Middle-Aged Adults Without Diabetes: A Cross-Sectional Analysis of the SCAPIS Cohort

亚临床动脉硬化与胰岛素代谢指标关联性研究：50-64岁瑞典人群横断面分析显示胰岛素敏感性降低与冠状动脉钙化评分（CACS）及病变段评分（SIS）显著相关（p<0.01），而胰岛素分泌（Insulinogenic Index）和清除与动脉硬化标志物无显著关联（p>0.05）。调整心血管危险因素后，胰岛素抵抗仍独立预测CACS升高（p=0.008）。

　　这项研究探讨了胰岛素敏感性、分泌和清除与亚临床动脉粥样硬化之间的关系，研究对象为50至64岁且未被诊断为糖尿病的瑞典成年人。通过分析这些生理指标与冠状动脉钙化评分（CACS）、冠状动脉段受累评分（SIS）以及颈动脉斑块数量之间的联系，研究者试图揭示胰岛素在心血管疾病（CVD）发展中的潜在作用。研究结果表明，胰岛素敏感性的降低与冠状动脉钙化和受累程度增加有关，而胰岛素分泌和清除则与这些亚临床动脉粥样硬化标志物没有显著关联。这一发现强调了胰岛素抵抗在动脉粥样硬化早期发展中的关键作用，并提示需要进一步探索胰岛素相关参数对不同血管床的影响。

### 背景与意义

胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2D）的核心特征之一，其不仅影响血糖调节，还可能通过多种机制促进动脉粥样硬化的形成。早在糖尿病确诊之前，胰岛素抵抗就已经在前驱糖尿病状态中显现，并可能通过增加非常低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的生成，进而促进动脉粥样硬化的发展。此外，胰岛素抵抗还与促炎和促凝血状态有关，这些状态能够加速动脉粥样硬化的进程。为了维持正常的血糖水平，胰岛素分泌会相应增加，而这种高胰岛素血症可能进一步加剧低密度脂蛋白（LDL）的合成、血管平滑肌细胞的增殖以及炎症反应的激活，从而增加心血管疾病的风险。

然而，研究还发现，胰岛素清除率的降低虽然在未调整模型中与动脉粥样硬化有关，但在多变量调整后，这种关联不再显著。这可能是因为胰岛素清除率与其他心血管风险因素之间存在复杂的相互作用，或者由于研究中使用的替代测量方法（如空腹C-肽与胰岛素比值）的局限性。此外，研究还指出，胰岛素分泌与动脉粥样硬化之间没有显著联系，这表明胰岛素分泌可能不是直接导致动脉粥样硬化的关键因素，而胰岛素抵抗则是更主要的驱动因素。

### 研究方法与过程

研究基于瑞典的SCAPIS队列，其中Ume?站点的数据被用于分析。研究对象为50至64岁之间的成年人，共招募了2507人，最终排除了117名有明显动脉粥样硬化病史的个体、97名已知糖尿病患者、33名在研究期间被诊断为糖尿病的个体、30名未同意储存生物样本的个体以及176名未提供血液样本用于胰岛素分析的个体，剩余2054人纳入最终分析。这些参与者接受了口服葡萄糖耐量试验（OGTT），通过测量空腹及30分钟和120分钟后的血糖和胰岛素水平，计算出胰岛素敏感性（GUTT指数）、胰岛素分泌（胰岛素生成指数，IGI）以及胰岛素清除率（空腹C-肽与胰岛素比值）。

为了评估动脉粥样硬化程度，研究使用了冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CCTA）和颈动脉超声检查。CACS通过非对比CT扫描测量，并根据Agatston方法进行评分，SIS则通过计算冠状动脉受累段的数量，而颈动脉斑块数量则通过超声检查获得。这些指标被广泛用于评估心血管疾病的风险，且已被证明能够独立预测多种心血管事件的发生。

在统计分析中，研究者采用了有序比例优势回归模型，以评估胰岛素相关参数与动脉粥样硬化指标之间的关系。为了应对数据非线性的问题，模型中使用了限制性三次样条（restricted cubic splines）来处理暴露变量。此外，为了处理缺失数据，研究采用了多重插补法（multiple imputation），生成了30个插补数据集，并利用Rubin规则进行结果合并。所有分析均在SPSS和R软件中完成，以确保统计方法的严谨性。

### 研究结果与分析

研究结果显示，胰岛素敏感性的降低与更高的CACS和SIS显著相关，即使在调整了心血管风险因素之后，这种关联仍然存在。然而，胰岛素敏感性与颈动脉斑块数量之间的关系在调整后变得不显著，这可能表明颈动脉斑块数量与其他风险因素（如血脂水平、炎症状态）更为相关，或者研究中所使用的测量方法存在一定的局限性。此外，研究发现胰岛素清除率的降低与CACS和SIS之间存在显著关联，但在调整了年龄、性别、LDL胆固醇、吸烟状况和高血压等变量后，这种关联消失，提示胰岛素清除率可能在某些情况下与心血管风险因素相互作用，而非独立影响动脉粥样硬化的发展。

研究还观察到胰岛素敏感性与动脉粥样硬化之间存在U型关系，即低和高胰岛素敏感性均与较高的动脉粥样硬化风险相关。这一现象可能由多种因素引起，包括胰岛素敏感性测量方法的局限性，或个体间存在某些遗传因素，使得胰岛素代谢与动脉粥样硬化风险之间存在复杂的相互作用。因此，这一发现可能提示未来需要进一步研究胰岛素敏感性与动脉粥样硬化之间的潜在机制。

值得注意的是，女性的胰岛素清除率显著高于男性，这可能与性别差异在胰岛素代谢中的作用有关。此外，研究还发现，胰岛素清除率与CACS之间的关系在调整了年龄和性别后仍然存在，但在进一步调整高血压和吸烟状况后则不再显著。这表明，某些传统风险因素可能在胰岛素清除率与动脉粥样硬化之间的关联中起到了中介作用。

### 讨论与启示

研究结果进一步支持了胰岛素抵抗在动脉粥样硬化早期发展中的关键作用。这一发现与以往研究一致，表明胰岛素不仅通过影响血糖水平，还可能通过多种机制促进动脉粥样硬化的发生。例如，胰岛素可以抑制PI3K-AKT通路的激活，从而减少葡萄糖的摄取，并降低具有抗动脉粥样作用的因子（如一氧化氮）的活性。同时，胰岛素抵抗还会激活MAPK通路，导致炎症反应和血管平滑肌细胞的增殖，进一步加重动脉粥样硬化的风险。

然而，胰岛素分泌与动脉粥样硬化之间未发现显著关联，这可能意味着胰岛素分泌在动脉粥样硬化的发生中并非主要因素。此外，胰岛素清除率虽然在未调整模型中显示出一定的相关性，但在多变量调整后这种关系不再显著，提示胰岛素清除率可能与其他心血管风险因素相互影响，而非独立作用。因此，研究者认为，胰岛素清除率的降低可能不是直接导致动脉粥样硬化的关键因素，而是通过影响胰岛素水平间接发挥作用。

### 研究的局限性与未来方向

尽管研究具有较大的样本量和全面的表型数据，但仍存在一些局限性。首先，研究中使用的胰岛素敏感性、分泌和清除的替代指标可能无法完全反映这些过程的复杂性。其次，研究对象主要为50至64岁、欧洲血统的人群，这可能限制了研究结果在其他年龄组或种族中的适用性。此外，由于研究为横断面设计，无法明确胰岛素相关参数与动脉粥样硬化之间的因果关系，因此未来需要进行纵向研究，以进一步验证这些发现。

### 临床意义与干预建议

研究强调了胰岛素抵抗在非糖尿病人群中对动脉粥样硬化的潜在影响，提示早期识别胰岛素抵抗并采取干预措施可能有助于预防心血管疾病的发生。胰岛素抵抗是一种可改变的危险因素，可以通过生活方式干预（如增加体育活动、改善饮食和减轻体重）进行管理。此外，未来的研究可以探索药物干预在预防代谢紊乱和减缓动脉粥样硬化进展中的作用。

### 结论

总体而言，这项研究揭示了胰岛素敏感性与亚临床动脉粥样硬化之间的显著关联，特别是与冠状动脉钙化和受累程度相关。然而，胰岛素分泌和清除与这些指标之间的关系则较为复杂，可能受到其他风险因素的干扰。因此，研究强调了胰岛素抵抗在心血管疾病发展中的核心地位，并建议在非糖尿病人群中关注胰岛素敏感性的变化，以早期识别和干预动脉粥样硬化的发展。同时，研究也指出，未来的纵向研究将有助于更深入地理解胰岛素相关参数与动脉粥样硬化之间的因果关系，并探索其在不同血管床中的作用。