基于光学显微镜与深度学习的药物粉末组分比例图像估计新方法

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Image-Based Estimation of Component Ratios in Pharmaceutical Powders Using Optical Microscopy and Deep Learning

本研究针对药物粉末混合均匀性评估难题，创新性地将光学显微镜成像与卷积神经网络(CNN)相结合，开发了非破坏性的组分比例预测技术。研究人员通过训练VGG16和Xception模型对二元/三元混合物图像进行回归分析，结果显示Xception模型预测精度最高(R2>0.82)，UMAP可视化证实模型能有效捕捉颗粒形态差异。该方法为制药过程质量控制提供了实时监测新方案。

　　

在制药行业，确保药物粉末混合的均匀性一直是质量控制的关键环节。传统的混合均匀性评估方法存在明显局限性：采用取样器(thief sampler)进行物理取样时，可能会扰动粉末床层，导致样品不能真实反映实际混合状态；而高效液相色谱(HPLC)分析方法虽然精确，但耗时耗力，且需要溶解样品，无法保留颗粒的物理特性信息。更重要的是，这些方法都无法直接获取颗粒的形态学特征，而颗粒的形状、大小等参数恰恰与药物的溶出度、流动性和分离风险等关键质量属性密切相关。

面对这些挑战，日本鸟取大学医学部的研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》上发表了一项创新性研究，提出将光学显微镜与深度学习技术相结合，开发了一种非破坏性的药物粉末组分比例估计方法。这种方法不仅避免了传统方法的缺陷，还能直接从图像中提取丰富的形态学信息，为制药过程的质量控制开辟了新途径。

研究人员采用了几项关键技术方法开展本研究。首先，他们制备了两种类型的粉末混合物数据集：二元混合物(CEOLUS PH-101和PEARLITOL 200SD)和三元混合物(布洛芬、Pharmatose 100M和CEOLUS UF-702)，其中三元混合物还添加了1%的硬脂酸镁作为润滑剂。所有样品均使用Keyence VHX-7100光学显微镜在100倍放大下采集图像，图像分辨率为2880×2160像素，每个类别采集77张独立图像以覆盖整个样品区域。

在模型构建方面，研究团队选择了两种经典的卷积神经网络(CNN)架构——VGG16和Xception，这些模型均使用ImageNet数据集进行预训练。通过迁移学习策略，他们冻结了基础模型的前10层，仅训练后续层，以防止过拟合。模型训练采用Adam优化器，学习率为1×10^-4，以均方误差(MSE)作为损失函数，并使用早停法(EarlyStopping)等回调函数优化训练过程。

为了深入理解模型的学习机制，研究人员还采用均匀流形近似和投影(UMAP)技术对CNN中间层提取的高维特征向量进行降维可视化，从而直观展示不同混合比例在特征空间中的分布 pattern。

3.1. 二元辅料混合物的预测性能

对于二元混合物体系，VGG16和Xception模型都表现出了良好的学习能力。训练损失随着epoch增加稳步下降，验证损失也呈现下降趋势并在较早阶段趋于平稳。Xception模型在所有评估指标上均优于VGG16，其决定系数(R²)达到0.821，均方根误差预测(RMSEP)和平均绝对误差(MAE)分别为0.134和0.092。这些结果表明CNN模型能够从光学显微镜图像中有效捕捉与混合比例相关的特征信息，且Xception架构在此任务上具有轻微优势。

3.2. 三元辅料混合物的预测性能

在更复杂的三元混合物体系中，CNN模型同样展现出了出色的预测能力。Xception模型再次优于VGG16，其R²达到0.935，RMSEP和MAE分别为0.045和0.025。对各组分单独评估的误差指标也显示，模型对所有三种组分都具有良好的预测精度。这表明即使面对多组分复杂体系，基于CNN的回归模型仍能根据光学显微镜图像准确预测各组分的混合比例。

3.3. 基于UMAP的特征表示评估

通过UMAP可视化技术，研究人员深入探索了CNN模型所学习特征空间的结构特点。在二元混合物中，未混合样品(0%和100%)在二维投影空间中形成了明显独立的簇，而介于两者之间的混合样品则按照混合比例呈现连续分布。对于三元混合物，两种模型都显示出与混合比例相关的聚类模式，其中Xception模型的特征空间结构更加清晰可辨。这些可视化结果证实了CNN模型确实能够捕捉到颗粒形态的细微差异，并将这些差异与具体的混合比例建立关联。

本研究成功证明了一种结合光学显微镜和深度学习技术的药物粉末组分比例估计方法。通过构建基于VGG16和Xception的CNN回归模型，研究人员在二元和三元辅料混合物体系中都获得了较高的预测精度，其中Xception模型表现尤为突出。UMAP可视化分析进一步证实，这些模型能够有效提取与混合比例相关的颗粒形态特征，在特征空间中形成有意义的分布模式。

这项研究的重要意义在于它提供了一种非破坏性、快速且准确的混合均匀性评估方法，克服了传统采样分析和色谱技术的局限性。特别是该方法能够直接基于图像信息进行评估，保留了样品的物理完整性，同时获取了丰富的形态学信息。这对于制药过程中的实时质量监控、低剂量配方开发以及样品量有限的应用场景具有重要价值。

然而，研究也存在一定局限性。所有实验都是在受控条件下进行的，模型在真实工业环境中的泛化能力仍需进一步验证。此外，当前研究使用的图像数据量相对有限，未来扩大数据集规模将有助于提升模型的稳健性和泛化性能。研究人员也指出，将图像数据与颗粒尺寸分布等物理化学属性相结合的多模态分析方法可能是未来的重要发展方向。

总体而言，这项研究为制药行业的质控控制提供了一种创新思路，展示了人工智能技术在药物制造过程中的应用潜力，为下一代制药工艺的质量评估方法奠定了基础。