热致孔剂分解法制备多孔纤维素基口服分散膜用于药物递送的应用研究

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Preparation of porous cellulose-based ODFs for drug delivery application by thermally induced porogen decomposition in solvent-cast films

本研究针对传统溶剂浇铸法制备口服分散膜(ODFs)存在孔剂去除需液体浸出、可能影响API稳定性和产生杂质等问题，开发了一种基于热致孔剂分解的新型多孔纤维素基ODFs制备方法。研究人员通过系统研究孔剂、API、崩解剂等组分对薄膜性能的影响，成功制备出崩解时间显著缩短（从53.9±2.4 s降至4.3±0.1 s）、API溶解动力学显著改善的薄膜材料。该方法避免了溶剂浸出步骤，简化了生产工艺，为改善难溶性药物生物利用度提供了安全有效的新策略。

　　

对于吞咽困难的患者，如婴幼儿和老年人，或者饮水不便的人群来说，传统的片剂和胶囊常常是一个挑战。口服分散膜(Orally Dispersible Films, ODFs)作为一种新兴的药物剂型，能够在口腔内快速分散，无需用水送服，极大地提高了患者的用药依从性。然而，开发理想的ODFs并非易事。研究人员面临着多重挑战：如何在保证薄膜完整性的前提下实现足够的载药量？如何确保薄膜在储存和运输过程中的物理稳定性（如防潮、抗脆碎）？特别是对于水溶性差的药物，如何精确控制其溶出速率以达到理想的生物利用度？这些都是制剂学领域的核心难题。

为了改善药物的溶解性和生物利用度，引入多孔结构是一种有效的策略。目前已有多种制备多孔材料的方法，例如用于制备乳液模板多孔聚合物的高内相乳液法(PolyHIPE)、泡沫模板法以及静电纺丝技术等。然而，这些方法各有局限：高内相乳液法可能残留聚合过程产生的有毒物质；静电纺丝法对原料性质和周围环境（如湿度）敏感，工艺稳定性挑战大；而传统的溶剂浇铸结合颗粒沥滤法虽然常用，但需要后续的溶剂洗涤步骤来去除孔剂（如氯化钠），这不仅可能残留洗涤溶剂或pH调节化学品，更致命的是可能导致包裹在薄膜中的活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient, API)在洗涤过程中流失。

面对这些挑战，发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》上的一项研究提出了一种创新性的解决方案。该研究团队开发了一种改良的溶剂浇铸技术，其核心在于使用了一种特殊的孔剂——碳酸铵(_(NH4)2CO3)。这种孔剂的关键特性在于其较低的热分解温度（约36°C）。研究人员将孔剂与成膜材料、API等组分混合，通过溶剂浇铸成膜后，不再进行液体洗涤，而是直接将薄膜置于60°C的烘箱中加热。在加热过程中，碳酸铵分解成氨气、二氧化碳和水蒸气，这些气体逸出后即在薄膜中留下多孔结构。这种方法完全避免了液体浸出步骤，从而从根本上消除了API流失和溶剂残留的风险。

为验证这一方法的可行性，研究人员系统地开展了一系列参数研究。他们采用的主要技术方法包括：利用扫描电子显微镜(SEM)观察薄膜的微观形貌并计算表面孔隙率；通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)和X射线衍射(XRD)分析确认孔剂的完全去除以及API的化学稳定性；使用质构分析仪测量薄膜的杨氏模量以评估其机械性能；自主设计并3D打印了样品支架，结合高速摄像和图像处理脚本（MATLAB和Python）来精确测定薄膜的崩解时间；最后，通过紫外-可见分光光度法在pH 6.8的缓冲溶液中进行溶出度实验，评估模型API他达拉非(Tadalafil)的溶出动力学。

扫描电子显微镜

通过SEM图像分析发现，薄膜的孔隙结构主要受孔剂用量的影响。随着起始混合物中孔剂质量分数的增加（从0.27到0.72），薄膜的表面孔隙率显著增加。然而，改变API（他达拉非）的用量、崩解剂（交联聚维酮，Kollidon CL）的用量以及成膜剂（羟丙甲纤维素2910, Hypromellose 2910, Tylopur 645）与增稠剂（聚维酮k90, PVP k90）的质量比，对薄膜的微观多孔结构没有产生显著影响。这表明孔剂是决定薄膜孔隙结构的关键因素，而其他组分可以在不改变孔隙结构的情况下用于调节薄膜的其他性能。

FTIR光谱学

FTIR光谱分析结果显示，在所有制备的样品中均未检测到碳酸铵的特征吸收峰（如702 cm^-1和835 cm^-1处的铵基摇摆和滚动振动峰，以及1588 cm^-1处的C=O不对称伸缩振动峰）。这有力地证明了经过热处理后，孔剂已完全从薄膜中去除。同时，API他达拉非的特征峰（如1340 cm^-1处的O-H弯曲振动，1590 cm^-1和1560 cm^-1处的芳香族C=C伸缩振动）没有发生改变，表明制备过程和孔剂去除步骤没有引起API的化学降解，也未产生有毒副产物。

X射线衍射(XRD)

XRD分析进一步证实了FTIR的结论。纯的碳酸铵孔剂在XRD图谱上显示出明显的晶体衍射峰（例如在24°和30°附近）。然而，在所有经过热处理的薄膜样品的XRD图谱中，这些特征峰完全消失。这表明碳酸铵晶体已通过热分解被彻底去除，确保了最终产品中无孔剂残留，避免了可能带来的不良口感。

机械性能

机械性能测试揭示了有趣的现象。随着孔剂用量的增加，薄膜的杨氏模量（表征材料刚度）在孔剂质量分数为0.43时达到峰值，随后显著下降，这与其孔隙率增加导致结构强度下降的趋势相符。更值得注意的是，随着API他达拉非用量的增加，杨氏模量在API质量分数约为0.12时出现一个微弱的峰值，随后下降。研究人员推测，他达拉非分子可能起到了内增塑剂的作用，其小分子结构可以插入聚合物链之间，增加链段流动性，从而影响薄膜的机械性能。类似的现象也出现在崩解剂用量的研究中，表明这些组分在特定浓度下可能对薄膜的力学性能产生复杂影响。

崩解

崩解时间是ODFs的关键质量属性。研究结果令人振奋：随着孔剂质量分数的增加，薄膜的崩解时间显著缩短。当孔剂质量分数从0.27增加到0.72时，崩解时间从53.9 ± 2.4秒急剧减少到4.3 ± 0.1秒。孔剂质量分数高于0.65的样品，其崩解时间均满足药典对口服分散制剂30秒以内的要求。崩解时间的缩短与SEM观察到的表面孔隙率增加呈强负相关，证明多孔结构有效促进了水分的快速渗透和薄膜的崩解。增加崩解剂（交联聚维酮）的用量也能进一步改善崩解时间，但其效果在质量分数达到约0.07后趋于平缓。而API用量的增加则会轻微延长崩解时间，这被归因于他达拉非的疏水性阻碍了水分的渗透。

溶解动力学

溶出度实验表明，所有包含多孔结构的薄膜样品，其API他达拉非的溶出动力学均显著优于纯API原料药。这表明多孔结构极大地增加了药物的比表面积，促进了药物的溶出。然而，在研究的参数范围内（孔剂用量、API用量、崩解剂用量、成膜剂/增稠剂比例），不同配方样品之间的溶出曲线没有显示出统计学上的显著差异。这意味着，在成功引入多孔结构的基础上，在一定范围内调整这些组分的比例，并不会对API的最终溶出效果产生负面影响，这为制剂配方的灵活优化提供了空间。

综上所述，这项研究成功开发了一种基于热致孔剂分解原理制备多孔口服分散膜的新方法。该方法的核心优势在于简化了生产工艺，通过热处理一步去除孔剂，彻底避免了传统溶剂沥滤法可能导致的API流失和溶剂残留问题。研究证实，使用碳酸铵作为孔剂是安全有效的，其分解产物为气体，不会残留于薄膜中。系统的参数研究表明，薄膜的孔隙结构和崩解性能主要由孔剂用量控制，而API可能表现出一定的增塑作用，其用量需平衡对崩解时间和机械性能的影响。最重要的是，所有多孔薄膜均能显著改善难溶性模型API他达拉非的溶出行为，且关键组分的用量在一定范围内可变，而不损害其快速的崩解和溶出特性。这项技术为开发患者依从性高、生物利用度好的新型口服药物递送系统提供了一条具有广阔应用前景的新途径。未来的研究可以探索该方法适用于更多种类的难溶性API，并通过体内实验进一步验证其提升生物利用度的效果。