年龄、性别和血管区段对小鼠主动脉血管舒缩功能及基因表达特征的差异性影响研究

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》：Age, sex, and vessel region affect the vasomotor function and gene expression signature of the aorta in mice

本研究针对血管衰老中年龄、性别和血管区段因素对主动脉功能影响机制不清的问题，通过系统分析6月龄与18月龄C57BL/6J小鼠胸主动脉近端与远端区段的血管舒缩功能与转录组特征，发现内皮完整性和内皮依赖性舒张功能呈现显著的年龄、性别和区段特异性差异，并鉴定出电子传递链、G13信号通路、蛋白酶体降解等关键通路基因的差异性表达规律，为理解血管衰老的分子机制提供了新的视角。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，心血管疾病已成为威胁人类健康的主要杀手。在血管老化过程中，内皮功能障碍、血管弹性改变以及动脉粥样硬化等病理变化相继出现，而这些变化在不同性别和血管区段中表现出显著差异。尽管已知衰老存在性别二态性，且卒中、外周动脉疾病、缺血性心脏病和动脉瘤等血管相关疾病的发病率存在性别差异，但年龄、性别和血管区段如何共同影响动脉血管舒缩功能和基因表达特征，至今尚未有系统研究。

为解决这一科学问题，来自德国哈勒大学医院心脏外科的Saemann Lars教授团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》上发表了创新性研究。研究人员选取6月龄（年轻）和18月龄（年老）的C57BL/6J小鼠，分别比较雄性和雌性个体胸主动脉近端与远端区段的血管功能与基因表达特征。

研究采用离体血管环灌流技术评估血管舒缩功能，通过氯化钾（KCl）测定最大受体非依赖性收缩力，苯肾上腺素（PE）评估内皮完整性，乙酰胆碱（ACh）检测内皮依赖性舒张功能，硝普钠（SNP）分析内皮非依赖性舒张能力。同时，利用微阵列技术进行转录组学分析，并通过WikiPathways数据库进行通路富集分析，以揭示分子机制。

研究结果揭示了三因素对主动脉功能的复杂影响：

3.1.1. 年龄相关效应

年老雄性小鼠主动脉近端段对PE的收缩反应（以KCl最大收缩百分比表示）显著增强，表明内皮完整性随年龄增长而下降，而这种变化在远端段不明显。内皮依赖性舒张功能（ACh介导）在两组性别近端段均随年龄下降，而远端段仅雌性小鼠出现年龄相关性减退。内皮非依赖性舒张（SNP介导）仅在雌性小鼠远端段出现年龄相关性下降。

3.1.2. 性别相关效应

年轻雌性小鼠在近端和远端段均表现出优于雄性的内皮依赖性舒张功能。年老后，这种性别优势仅保留在近端段。年老雄性小鼠近端段表现出最强的PE诱导收缩，提示内皮完整性损害最为明显。

3.1.3. 区段相关效应

不论年龄和性别，近端段对PE的收缩反应均强于远端段。年老个体中，近端段的内皮依赖性舒张功能优于远端段，而内皮非依赖性舒张则呈现相反趋势。

3.1.4. 基因表达特征

年龄是比较组中基因表达差异最显著的因素。电子传递链相关基因（如COX5B、NDUFA1、SDHA等）在年老小鼠中表达下调，可能导致能量代谢障碍和氧化应激增加。G蛋白偶联受体-G13α亚基信号通路基因（CALM1、CFL2、PFN1等）表达异常，与内皮屏障功能受损相关。蛋白酶体降解途径基因（PSMA1-6、PSMB1-7等）下调，可能与细胞衰老和血管老化有关。整合素介导的细胞粘附和黏着斑相关基因（ACTB、FLNA、LAMA4等）表达变化，影响内皮细胞结构和功能。

3.1.5. 基因相关性分析

年老小鼠中，不同通路基因间呈现广泛正相关，表明转录组整体向内皮功能障碍方向偏移。年轻小鼠中基因相关性较弱，提示血管功能调节更为精细。

研究表明，内皮完整性和内皮依赖性舒张功能依赖于年龄、性别和主动脉区段，其中年老雄性小鼠近端段功能损害最为明显。基因表达谱分析揭示了电子传递链、G13信号通路、蛋白酶体降解和细胞粘附等相关通路的年龄依赖性变化，部分基因表达存在性别和区段特异性差异。这些发现为理解血管衰老的分子机制提供了新视角，为开发针对年龄相关性血管疾病的性别特异性治疗策略奠定了理论基础。

研究的创新性在于首次系统揭示了年龄、性别和血管区段三因素对主动脉功能的交互影响，并从转录组水平阐明了潜在分子机制。未来研究需在蛋白水平验证这些发现，并探索针对关键通路的新型治疗策略，以缓解血管老化的病理生理效应。