血浆蛋白质组重塑揭示女性化性别肯定激素治疗的生理适应机制

《Nature Medicine》：Plasma proteome adaptations during feminizing gender-affirming hormone therapy

本研究针对性别肯定激素治疗(GAHT)对生理过程的分子机制尚不明确的问题，通过Olink Explore HT技术平台对40名接受女性化GAHT的跨性别者进行6个月纵向血浆蛋白质组分析。研究发现醋酸环丙孕酮(CPA)和螺内酯(SPIRO)两种抗雄激素方案分别改变245和91种蛋白表达，其中36种(CPA)和22种(SPIRO)为UK Biobank中性别差异最显著的前100种蛋白，证明GAHT能将血浆蛋白质组向顺性别女性模式重塑。这些变化与身体成分改变、免疫调节和长期健康结局相关，为GAHT的分子机制提供了新见解。

　　

在医学进步与社会包容性提升的双重推动下，性别肯定激素治疗(GAHT)已成为跨性别者协调生理特征与性别认同的关键医疗干预。尽管GAHT能诱导明显的表型变化，但科学界对其影响底层生理生化过程的机制认知仍存在显著空白。性别差异不仅体现在生理特征上，更在心血管、代谢和免疫疾病风险中表现出明显分歧——女性自身免疫疾病易感性更高，而对某些感染的抵抗力强于男性。这种差异很大程度上由性激素水平差异所驱动，特别是雌二醇和睾酮的平衡状态。

面对全球约160万跨性别者的医疗需求，GAHT的长期健康影响亟待深入探索。以往研究主要关注表型变化，而对分子层面的系统性改变知之甚少。发表在《Nature Medicine》的最新研究突破了这一局限，通过高精度蛋白质组学技术揭示了女性化GAHT对血浆蛋白质组的重塑作用，为理解激素治疗如何影响全身生理状态提供了全新视角。

研究团队采用Olink Explore HT蛋白质组学平台，对来自随机临床试验的40名跨性别者基线及治疗6个月后的血浆样本进行5,279种蛋白的定量分析。参与者被随机分配至雌二醇联合醋酸环丙孕酮(CPA)或螺内酯(SPIRO)两种抗雄激素方案。通过线性混合效应模型等统计方法，团队精确量化了GAHT引起的蛋白质表达变化，并与UK Biobank大规模人群数据进行关联分析。

抗雄激素特异性的血浆蛋白重塑

研究发现，6个月GAHT后，CPA组和SPIRO组分别有245种(4.6%)和91种(1.7%)蛋白发生显著变化，其中超过95%的蛋白表达水平下降。CPA组表现出更强的睾酮抑制效果(20/20达到目标浓度<2 nmol L^-1)，而SPIRO组仅有9/20达到相同目标。两种方案共同影响37种蛋白，如瘦素(LEP)上升和丝氨酸蛋白酶抑制剂Kunitz型3(SPINT3)下降。CPA组特有变化包括多种免疫功能相关蛋白如CXCL13和CCL28的上调。

睾酮浓度和身体成分变化是蛋白质组重塑的主要驱动因素

个体对GAHT的反应程度与是否达到目标睾酮浓度密切相关。CPA组参与者普遍显示更大的蛋白表达变化(前20名响应者中占14位)。男性精子发生相关蛋白如SPINT3和胰岛素样因子3(INSL3)的下降幅度与睾酮抑制程度直接相关。同时，身体脂肪百分比和乳房体积的增加也反映在血浆蛋白质组中，38种和249种蛋白分别与这两个表型相关。脂肪组织分泌的LEP与两种表型均呈正相关，而催乳素(PRL)和CXCL13与乳房体积正相关。

女性化GAHT使血浆蛋白质组向顺性别女性模式倾斜

与UK Biobank中54,219名成年人的数据对比显示，GAHT影响的蛋白中有36种(CPA)和22种(SPIRO)属于性别差异最显著的前100种蛋白，远高于年龄或BMI相关蛋白的富集程度。这种变化方向总体上朝向顺性别女性模式，其中19种由男性生殖道产生的蛋白在CPA组下降更为明显，驱动了两组间的差异。

女性化GAHT诱导的蛋白质组变化反映绝经和绝经激素治疗的影响

与女性生命历程中的激素变化事件相比，GAHT相关蛋白在绝经(84%CPA蛋白，91%SPIRO蛋白)和绝经激素治疗(MHT)中显著富集。57岁以上女性使用MHT时，83/92种蛋白与GAHT同向变化，而57岁以下女性绝经时，157/179种蛋白呈现反向变化模式。内皮型一氧化氮合酶(NOS3)在GAHT后上升，但在MHT后下降，且与顺性别女性雌二醇浓度负相关，展示了激素调节的复杂性。

女性化GAHT诱导的蛋白变化与临床表型相关

蛋白-表型富集分析显示，GAHT影响的蛋白与过敏性疾病和自身免疫疾病特征趋同，而与动脉粥样硬化特征分离。CPA组蛋白特别与"过敏性哮喘"和"任何自身免疫疾病"表型趋同，同时与动脉粥样硬化相关蛋白特征分离，提示潜在的心血管保护效应。

这项研究首次全面描绘了女性化GAHT对血浆蛋白质组的深远影响，揭示了激素治疗如何在分子水平重塑生理状态。蛋白质组变化不仅反映了外源性激素的直接作用，更体现了身体成分、免疫功能和心血管风险等方面的系统性适应。特别值得注意的是，不同抗雄激素方案产生的差异效应为个体化治疗选择提供了科学依据——CPA虽然对睾酮抑制和男性生殖功能标志物影响更强，但SPIRO可能在保持未来生育能力和肝脏安全性方面更具优势。

研究结果强调，性别激素在不同遗传背景下产生相似的生理效应，为理解性别差异的生物学基础提供了新视角。同时，GAHT与过敏/自身免疫疾病风险的趋同变化提示需要密切关注跨性别者的长期免疫健康。这些发现不仅对跨性别医疗具有直接指导价值，更深化了我们对性激素调控全身生理状态的理解，为精准医学时代下激素相关疾病的预防和治疗开辟了新路径。