围手术期使用 pembrolizumab 治疗局部晚期胸腺上皮肿瘤：一项单臂、II 期试验

《Journal of Thoracic Oncology》：Perioperative Pembrolizumab for Locally Advanced Thymic Epithelial Tumors: A Single-Arm, Phase 2 Trial

本研究为单臂II期前瞻性试验，评估Pembrolizumab联合化疗用于III-IV期胸腺上皮肿瘤（TETs）术前/术后治疗的有效性和安全性。结果显示，32.5%患者达到主要病理完全缓解（MPR），中位无进展生存期（DFS）达49.3个月，1年DFS率91.0%。胸腺癌组MPR达44.8%，但胸腺瘤患者出现2例致命性心肌炎。研究证实联合治疗可改善手术可切除性及长期预后，但需注意毒性管理。

　　这项研究聚焦于一种名为“胸腺上皮肿瘤”（Thymic Epithelial Tumors, TETs）的罕见疾病，旨在评估一种新型治疗方案——在手术前和手术后使用一种名为“帕博利珠单抗”（pembrolizumab）的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）与标准化疗联合应用的效果。胸腺上皮肿瘤主要起源于胸腺的上皮细胞，位于前纵隔区域，占所有前纵隔肿块的约50%。这类肿瘤可以分为胸腺瘤（thymoma）和胸腺癌（thymic carcinoma）两种主要类型，其中高风险亚型如WHO B3型胸腺瘤和胸腺癌具有更侵袭性的临床行为、较差的预后，且通常难以完全切除。因此，如何提高这些患者手术切除的可能性以及延长无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）成为研究的重点。

研究假设，将帕博利珠单抗加入手术前后的标准治疗方案中，可能有助于提高肿瘤对治疗的反应率、改善手术切除的可能性以及延长无病生存期。为了验证这一假设，研究团队开展了一项单臂、前瞻性、II期临床试验。该试验的患者群体为潜在可切除的TETs患者，根据Masaoka-Koga分期系统为III至IV期。研究方案包括术前使用多西他赛（docetaxel）、顺铂（cisplatin）和帕博利珠单抗，每3周一次，共进行3个疗程。随后，患者接受手术，并在术后继续使用帕博利珠单抗作为维持治疗，持续2年。对于术中未能完全切除（R1或R2）的患者，还会联合放疗以进一步降低复发风险。

研究共纳入了40名未接受过治疗的患者，其中7名被诊断为WHO B3型胸腺瘤，29名被诊断为胸腺癌。大多数患者（31人）处于IV期。研究的主要终点是主要病理反应（Major Pathologic Response, MPR），即手术切除的标本中残留存活肿瘤细胞的比例不超过10%。次要终点包括完全切除率、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无病生存期（DFS）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）、总生存期（Overall Survival, OS）、安全性和治疗可行性。研究还特别关注了PD-L1免疫组织化学（IHC）表达水平，以评估免疫治疗对不同亚型患者的疗效差异。

在研究过程中，患者在接受术前治疗后，通过CT和PET/CT检查评估肿瘤反应情况。PET/CT检查中，SUVmax（标准化摄取值最大值）作为评估肿瘤代谢活性的重要指标，结果显示，术前治疗后，SUVmax从9.5显著下降至4.2（p = 0.001），表明肿瘤对治疗的反应较为显著。在胸腺癌患者中，SUVmax从11.8降至4.0（p < 0.001），而胸腺瘤患者的SUVmax变化不显著（从6.1降至5.0，p = 0.208）。这提示胸腺癌患者对帕博利珠单抗联合化疗的反应可能更为显著。

在手术方面，40名患者中有28人（70%）接受了手术切除，其中R0切除（完全切除）达到了20人（50%），R1切除（边缘残留）为6人（17.1%），R2切除（肿瘤残留）为2人（5.7%）。值得注意的是，MPR和病理完全缓解（Pathologic Complete Response, pCR）仅出现在胸腺癌患者中，胸腺瘤患者中未观察到。MPR在整体队列中为32.5%（13人），pCR为12.5%（5人）。这一结果表明，尽管胸腺瘤和胸腺癌在病理学上存在差异，但帕博利珠单抗联合化疗在胸腺癌患者中表现出更强的治疗效果。

在生存分析方面，研究显示，接受手术的患者中，1年DFS率为87.9%（95% CI: 75.9–100.0），中位DFS为49.3个月（95% CI: 25.3–未达到）。对于R0切除的患者，1年DFS率为91.0%（95% CI: 79.9–100.0），中位DFS为49.3个月。尽管未达到预设的50% MPR目标，但胸腺癌患者的MPR率达到了44.8%，接近预期。这一结果提示，虽然胸腺瘤和胸腺癌在病理学上存在差异，但加入免疫治疗可能显著提高胸腺癌患者的病理反应率。

此外，研究还评估了治疗的安全性。所有患者中，92.5%出现了至少一次治疗相关的不良反应，其中最常见的为贫血（52.5%）、ALT升高（37.5%）和中性粒细胞减少（32.5%）。严重不良反应（≥3级）发生率为40%（16人），其中胸腺瘤患者出现严重不良反应的比例显著高于胸腺癌患者（63.6% vs. 31.0%，p = 0.043）。此外，胸腺瘤患者中出现了一种特殊的免疫相关不良反应——肌炎（myositis），在胸腺瘤患者中发生率为27.3%，而胸腺癌患者中未见此情况（p = 0.017）。这种差异可能与两种肿瘤的免疫生物学特性有关，例如胸腺瘤可能更容易引发自身免疫反应，而胸腺癌则可能对免疫治疗的反应更为积极。

值得注意的是，研究中出现了六例免疫相关心肌炎（myocarditis）病例，其中四人通过高剂量糖皮质激素（如甲泼尼龙）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）成功恢复。然而，两名胸腺瘤患者尽管接受了及时干预，仍因心肌炎死亡。这些事件发生在研究的早期阶段，因此研究团队在后续调整了患者筛选流程，限制了胸腺瘤患者的入组，以降低免疫相关不良事件的风险。此外，研究团队还实施了更系统的心脏酶监测，并在出现严重不良反应时采用更积极的干预策略，如使用阿巴他cept和鲁索利替尼（ruxolitinib）进行早期治疗，以减少毒性事件的发生。

尽管该研究未能达到预设的主要终点（MPR率50%），但其结果仍显示出帕博利珠单抗联合化疗在胸腺癌患者中的良好治疗前景。该方案在提高手术可行性、减少肿瘤残留以及延长无病生存期方面均表现出积极的趋势。然而，对于胸腺瘤患者，免疫治疗可能伴随更高的毒性风险，因此需要谨慎对待。此外，研究还发现，即使部分患者未能完成完整的免疫治疗或手术，他们仍能获得较长的缓解期，这表明免疫治疗可能在某些情况下提供了“免疫记忆”效应，有助于维持肿瘤控制状态。

研究的局限性包括单中心、单臂设计，样本量相对较小，以及长期生存数据的随访时间较短。此外，由于早期胸腺瘤患者的死亡事件，后续患者筛选更加严格，这可能影响了研究结果的普遍适用性。尽管如此，该研究为胸腺上皮肿瘤的治疗提供了重要的临床数据，特别是在胸腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗方案展现出显著的疗效和可接受的安全性。然而，对于胸腺瘤患者，仍需进一步研究以明确免疫治疗的适用范围和潜在风险。

综上所述，该研究为胸腺上皮肿瘤，特别是胸腺癌患者，提供了一种新的治疗策略，即在术前和术后联合使用免疫检查点抑制剂与化疗。这一策略在提高肿瘤反应率、改善手术切除率以及延长无病生存期方面表现出积极效果，但同时也带来了显著的免疫相关不良反应风险，尤其是在胸腺瘤患者中。因此，未来的研究应进一步探讨如何优化免疫治疗方案，以降低毒性风险，同时提高对胸腺瘤患者的治疗效果。此外，随机对照试验的开展将有助于更准确地评估这种治疗策略的疗效，并为临床实践提供更有力的依据。