综述：C反应蛋白在宫颈上皮内瘤变/宫颈癌中的作用

《Pathology - Research and Practice》：Role of C-reactive protein in cervical intraepithelial neoplasia/cancer

本综述系统阐述了C反应蛋白（CRP）在宫颈上皮内瘤变（CIN）及宫颈癌进展中的双重角色，不仅作为炎症标志物，更作为效应分子通过LOX-1受体、补体激活、细胞凋亡、氧化应激及免疫调节等途径影响HPV相关癌变进程，为靶向CRP的诊疗策略提供了理论依据。

　　

C反应蛋白在宫颈病变中的双重角色

引言

宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展始于高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染诱导的宫颈上皮内瘤变（CIN）。在这一癌前病变过程中，持续的炎症反应是核心特征，其特征是免疫系统激活和C反应蛋白（CRP）水平升高。传统上，CRP被视为炎症的敏感标志物，但越来越多的证据表明，它本身也是一个活跃的效应分子，通过多种机制深度参与CIN向宫颈癌的演进。

宫颈癌的发病机制：HPV与炎症的共舞

宫颈癌的病理旅程通常从HPV感染开始。病毒侵入宫颈上皮的基底细胞，并将其基因组整合到宿主DNA中。病毒癌蛋白E6和E7是关键的“破坏者”：E6蛋白降解肿瘤抑制蛋白p53，E7蛋白则灭活视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）。这一联手行动破坏了细胞的DNA修复能力和凋亡程序，为细胞不受控地增殖扫清了障碍。与此同时，感染和癌变过程引发了复杂的免疫反应，大量细胞因子、趋化因子和生长因子在宫颈局部产生，吸引了包括单核/巨噬细胞、CD4⁺、CD8⁺ T淋巴细胞在内的白细胞浸润。这些免疫细胞及其分泌的介质如同一把双刃剑，某些因子（如IL-2, IFN-γ）可能抑制肿瘤进展，而另一些（如IL-6, IL-8, MCP-1）则可能促进血管生成和肿瘤发展。

CRP：从旁观者到积极参与者

在CIN和宫颈癌患者中，血清和局部组织的CRP水平常常升高，且与疾病晚期、预后不良及复发风险增加相关。CRP主要由肝脏响应IL-6、IL-1和TNF-α等炎症因子而产生。它存在两种主要形态：五聚体（pCRP）和单体（mCRP），后者通常表现出更强的促炎活性。在CIN/宫颈癌的背景下，CRP已不再仅仅是炎症的“晴雨表”，而是通过与其受体相互作用，主动调节病变进程。

CRP与HPV的相互作用

慢性HPV感染是宫颈局部炎症的主要驱动力。研究发现，CRP水平与高危型HPV（如HPV16, HPV18）感染状态相关，在HPV阳性口咽癌和宫颈癌患者中，高CRP/白蛋白比值提示更差的预后。CRP可能通过诱导氧化应激导致DNA损伤，这与HPV利用DNA损伤通路进行复制的特性产生交集，共同为细胞恶性转化创造了条件。

CRP对免疫事件的调节

CRP能够显著影响宫颈癌微环境中的免疫平衡。它可以刺激内皮细胞产生IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些因子分别促进炎症细胞浸润和血管生成。CRP还能上调内皮细胞表面的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），加固炎症环境。临床观察发现，宫颈癌患者中高CRP水平常伴随CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值升高，这与较差的总体生存率相关，提示CRP可能参与了抑制性的免疫微环境形成。

CRP与细胞凋亡的复杂关系

HPV通过灭活p53通路来抑制感染细胞的凋亡，这是病毒得以持续存在和致癌的关键。有趣的是，CRP似乎能部分逆转这种抑制。研究表明，CRP通过结合Fcγ受体（如CD32）可以上调p53表达，并诱导DNA损伤诱导基因153（GADD153）的表达，从而激活 caspase 级联反应，促进细胞凋亡。这表明CRP在特定情况下可能发挥抗肿瘤作用，清除异常细胞。然而，这种促凋亡作用与HPV的促生存信号之间的平衡，可能决定了病变的最终走向。

CRP对一氧化氮（NO）和氧化应激的影响

CRP对一氧化氮（NO）的产生具有双重调节作用，取决于其分子形态。五聚体CRP（nCRP）可下调内皮型一氧化氮合酶（eNOS），抑制NO生成和血管舒张，这可能促进缺氧和炎症。而单体CRP（mCRP）则可能上调eNOS，增加NO产量。在CIN中，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加，导致局部NO水平升高，与高危HPV感染和高等级病变相关，可能参与致癌过程。此外，CRP与氧化应激密切相关，活性氧（ROS）的产生可导致DNA损伤并激活NLRP3炎症小体，进一步加剧炎症，与HPV协同促进恶性进展。

CRP与补体系统的联动

补体系统在CIN/宫颈癌中被激活，补体成分C3、C4以及凝集素途径的丝氨酸蛋白酶（如MASP-2）水平升高与疾病进展相关。补体活化产物如C5a可通过招募髓源性抑制细胞（MDSC）来抑制抗肿瘤的CD8⁺ T细胞反应，促进免疫逃逸。CRP本身是经典补体途径的有效激活剂，它能结合C1q启动补体级联反应。同时，CRP诱导产生的IL-6、TNF-α等细胞因子也能进一步促进补体活化，形成一个放大炎症和组织损伤的正反馈循环。

CRP与LOX-1受体的关键轴心

凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）是CRP的一个重要受体。CRP不仅能结合LOX-1，还能上调其表达。这条CRP-LOX-1信号轴在癌症进展中扮演了重要角色：它可增加血管通透性，促进肿瘤细胞扩散；更重要的是，表达LOX-1的髓源性抑制细胞（MDSC）被CRP激活后，会强烈抑制CD8⁺ T细胞的功能，从而诱导免疫耐受，为肿瘤生长提供庇护。这可能是CRP关联癌症不良预后的核心机制之一。

靶向CRP的治疗前景

鉴于CRP在CIN/宫颈癌进展中的潜在作用，降低其水平或抑制其活性成为一种有吸引力的治疗策略。多项药物被报道具有降低CRP的作用，包括四环素类抗生素（如多西环素、米诺环素）、JAK通路抑制剂（如巴瑞替尼）、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、抗氧化剂等。这些药物通过其抗炎特性间接影响CRP水平，未来或可考虑用于辅助治疗，以改善宫颈癌患者的炎症微环境和预后。

结论

综上所述，C反应蛋白在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中扮演着一个复杂且多面的角色。它既是炎症过程的产物，也是一个积极的效应分子，通过调节免疫反应、细胞凋亡、氧化应激、补体系统以及LOX-1受体等多条通路，深刻影响着HPV驱动下宫颈病变的进程。其作用具有双重性，既可能在某些环节抑制肿瘤，又可能在慢性炎症微环境中促进肿瘤发展。深入理解CRP在特定语境下的作用机制，将有助于开发其作为预后生物标志物的潜力，并探索靶向CRP及其相关通路的新型治疗策略，为宫颈癌的防治提供新思路。