综述：癌症中的氨基酸感知

《Pharmacological Research》：Amino Acid Sensing in Cancer

本综述系统总结了氨基酸（AA）作为信号分子在肿瘤代谢重编程中的核心作用，聚焦其通过激活特异性（如BAG2、RBM39）或广谱性（如GCN2、mTORC1）传感器调控致癌信号通路和表观遗传修饰的机制。文章深入探讨了靶向AA传感器以利用癌症特异性代谢脆弱性的治疗潜力，为开发选择性抗癌策略提供了重要见解。

　　

2. AA Sensing via mTORC1

氨基酸（AAs）的感知与信号通路之间的相互作用对于肿瘤细胞的代谢重编程和持续增殖至关重要。mTORC1整合了包括AA可用性、能量状态和生长因子信号在内的多种上游线索。在AA感知网络中，mTORC1的活性受细胞内AA水平的动态调控，其中亮氨酸和精氨酸是关键信号。mTORC1在肿瘤细胞中通常构成性高度激活，其AA感知机制与正常细胞不同。mTORC1对AA的感知主要依赖于经典的GTP酶激活蛋白（GAP）调控的GATOR2–GATOR1–KICSTOR–Rag GTPase信号轴。此外，该机制还依赖于其他几条通路，包括GCN2、Arf1 GTPase和Rab1介导的信号轴。

2.1. AA Sensing via the GATOR2–GATOR1–KICSTOR–Rags Axis

溶酶体是mTORC1激活的主要亚细胞位点。细胞内AA信号激活溶酶体膜上的Ragulator-v-ATPase复合物，触发Rag GTPase激活。AAs诱导Rag异源二聚体中的核苷酸交换，导致RagA/B从GDP结合状态转变为GTP结合状态，并使RagC/D从GTP结合状态转变为GDP结合状态。这种核苷酸构型使得功能性Rag异源二聚体得以形成，从而将mTORC1招募至溶酶体表面。mTORC1在溶酶体表面直接被小GTP酶Rheb激活，启动下游信号级联。

mTORC1的激活受多个AA感知蛋白复合物的控制。GATOR1复合物作为RagA/B的GAP，在AA剥夺期间通过促进RagA/B的GDP结合状态来抑制mTORC1信号。相反，GATOR2复合物拮抗GATOR1，在AA充足条件下促进mTORC1激活。四蛋白KICSTOR复合物促进GATOR1锚定在溶酶体膜上，增强其对Rag GTPases的GAP活性。FLCN/FNIP复合物是RagC/D的GAP，促进活性RagA·GTP–RagC·GDP异源二聚体的形成，从而招募并激活mTORC1。白细胞介素增强子结合因子3（ILF3）是一种关键的RNA结合蛋白，通过将GATOR1和GATOR2复合物拴在溶酶体膜上来调节mTORC1活性。

激活的mTORC1通过磷酸化多个下游底物来协调合成代谢和分解代谢过程。例如，mTORC1直接靶向翻译调节因子，如核糖体蛋白S6激酶β-1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1），促进蛋白质合成。相反，mTORC1通过磷酸化UNC-51样激酶1和自噬相关蛋白13来抑制自噬体的形成。此外，mTORC1介导的紫外线抗性相关基因的磷酸化会阻断自噬体成熟和内体-溶酶体融合。

不同的AAs通过不同的传感器和信号模块来调节Rag GTPase活性及相关调控复合物（包括GATOR1和GATOR2）。这些通路最终协调mTORC1招募到溶酶体表面，并在那里被Rheb激活。在癌细胞中，代谢重编程改变了AA感知和信号通路，赋予肿瘤细胞选择性生存和生长优势。

2.1.1. Leucine Sensing

2.1.1.1. General Mechanisms of Leucine Sensing

在正常细胞中，胞质亮氨酸传感器包括Sestrin2、SAR1B和亮氨酰-tRNA合成酶（LRS）。在细胞内亮氨酸充足的条件下，Sestrin2从GATOR2上解离，解除Sestrin2对mTORC1的抑制，并触发下游合成代谢信号。Sestrin2–GATOR2的相互作用通过Sestrin2的翻译后修饰（特别是泛素化）进行动态调节。在AA充足条件下，去泛素化酶STAMBPL1去除Sestrin2上的多聚泛素链，促进mTORC1激活。相反，在AA剥夺期间，E3泛素连接酶RNF167介导Sestrin2的多聚泛素化，增强其与GATOR2的结合并减弱mTORC1信号。SAR1B在与亮氨酸结合后发生构象变化，导致其从GATOR2上解离并随后激活mTORC1。值得注意的是，Sestrin2对高亮氨酸浓度高度敏感，而SAR1B在亮氨酸下调时维持基础的mTORC1活性，形成互补的调节机制。此外，LRS是RagD的GAP，在亮氨酸结合后促进GTP水解，促进Rag异源二聚体的组装，从而触发mTORC1激活。而且，亮氨酸促进LRS介导的RagA/B上的赖氨酸亮氨酰化，改变RagA的GTP负载状态。这种翻译后修饰调节了RagA与Ragulator和GATOR1的相互作用，影响其GTP酶活性，并诱导mTORC1激活。

2.1.1.2. Leucine Sensor in Cancer

在肿瘤细胞中，亮氨酸感知机制经常被重编程以适应升高的代谢需求，促进持续的肿瘤细胞增殖和存活。Sestrin2在不同癌症中扮演情境依赖的角色。在肺癌中，Sestrin2经常下调，导致凋亡抵抗和不良临床结局。相反，用5-氟尿嘧啶处理结直肠癌细胞会通过p53依赖通路上调Sestrin2，抑制体外癌细胞迁移。在胃癌和结直肠癌中，RNF167下调和STAMBPL1上调减少了Sestrin2的多聚泛素化，维持mTORC1激活并增强肿瘤生长。药理学或遗传学上破坏STAMBPL1–Sestrin2相互作用可恢复Sestrin2对mTORC1信号的抑制效应并抑制肿瘤进展。此外，亮氨酸相关因子SAR1B在不同肿瘤类型中表现出特定作用。SAR1B在肺鳞癌和肺腺癌中下调，其缺失与恶性进展和不良预后密切相关。相反，SAR1B在结直肠癌组织中异常过表达，且与患者生存不良相关。在人类结直肠癌细胞中敲低SAR1B显著抑制其增殖并诱导凋亡。Sestrin2和SAR1B在不同肿瘤中的 contrasting 作用进一步反映了癌细胞中AA感知通路的重连，以促进肿瘤生长、存活和恶性进展。

2.1.2. Arginine Sensing

2.1.2.1. General Mechanisms of Arginine Sensing

在健康细胞中，精氨酸通过一个双感知系统调节mTORC1活性，该系统包括胞质和溶酶体成分，以维持代谢稳态和平衡生长。在细胞内精氨酸充足的条件下，精氨酸与CASTOR1结合并破坏其与GATOR2的相互作用，解除对mTORC1的抑制并激活下游信号。类似地，溶酶体跨膜转运蛋白SLC38A9感知管腔内的精氨酸，并通过与溶酶体膜上的Rag GTPases和Ragulator形成功能性复合物来促进mTORC1激活。此外，精氨酸特异性抑制TSC复合物的溶酶体定位及其与小GTP酶Rheb的相互作用。这解除了TSC对Rheb的变构抑制，促进mTORC1激活。另外，四跨膜蛋白家族蛋白TM4SF5在精氨酸充足条件下从质膜转移到溶酶体。它与SLC38A9相互作用以增强精氨酸感知和信号传递，激活mTORC1/S6K1通路。

2.1.2.2. Arginine Sensor in Cancer

在肿瘤细胞中，精氨酸感知系统经常被重编程以适应异常高的合成代谢需求。CASTOR1的下调与多种癌症的不良患者预后密切相关。在乳腺癌中，AKT介导的CASTOR1磷酸化增强了其与E3泛素连接酶RNF167的相互作用，促进K29连接的多聚泛素化及随后的CASTOR1降解。此过程解除了CASTOR1介导的mTORC1抑制，导致不依赖于精氨酸的持续mTORC1激活，促进肿瘤细胞增殖和乳腺癌进展。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，转录辅阻遏物DRAP1上调并与D