iTBS诱导心率减速与白质微结构：重度抑郁症治疗反应的新机制与生物标志物

《Translational Psychiatry》：White matter tracts associated with iTBS-induced heart rate deceleration and treatment response in major depressive disorder

本研究针对重度抑郁症(MDD)个体化治疗预测难题，通过四盲交叉试验首次揭示iTBS治疗诱导的心率减速与白质微结构特征的关联机制。研究发现穹窿和扣带回的弥散张量成像(DTI)参数可预测自主神经反应与临床症状改善，其中左侧扣带回FAT增加与症状缓解显著相关，为MDD神经调控治疗提供了新的生物标志物体系。

　　

在精神医学领域，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）犹如一场席卷全球的"心灵风暴"，其患病率持续攀升，给社会和个人带来沉重负担。尽管药物治疗和心理干预仍是主流手段，但仍有相当比例患者对传统疗法反应不佳，这促使研究者将目光投向神经调控技术这一新前沿。其中，间歇性θ脉冲刺激（intermittent Theta Burst Stimulation, iTBS）作为一种创新型的重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）模式，通过施加于左背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的快速脉冲串，展现出显著改善抑郁症状的潜力。然而，如何精准预测哪些患者能从iTBS治疗中获益，一直是临床实践中的核心挑战。

近年来，iTBS诱导的心率（Heart Rate, HR）调制现象引起了研究者浓厚兴趣。MDD患者常表现出自主神经系统功能紊乱，包括静息心率增快和心率变异性（Heart Rate Variability, HRV）降低。有趣的是，针对DLPFC的高频rTMS能急性降低心率，且这种变化与症状严重程度减轻相关，提示心率调制可能成为iTBS疗效的功能性生物标志物。然而，这些效应背后的结构性通路基础尚不明确。

白质（White Matter, WM）微结构作为大脑信息传递的"高速公路"，在MDD病理生理过程中扮演关键角色。扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）研究一致发现MDD患者存在广泛的WM微结构异常。各向异性分数（Fractional Anisotropy, FA）作为WM完整性的重要指标，已被证实能预测抗抑郁治疗反应。但特定WM通路如何介导iTBS对心率和抑郁症状的调控作用，仍有待系统探索。

在此背景下，德国哥廷根大学医学中心的研究团队在《Translational Psychiatry》发表了创新性研究，通过结合自由水校正DTI（Free-Water DTI, FW-DTI）与连接组学方法，深入探究了四个关键WM通路——扣带回、穹窿、上纵束和钩束——在iTBS治疗中的作用机制。研究采用四盲随机交叉设计，80名MDD患者分别接受主动和假刺激，通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS）评估临床症状，同步记录心电图（Electrocardiogram, ECG）分析心率变化，并在干预前后进行磁共振成像扫描。

关键技术方法方面，研究采用四盲交叉设计（80例MDD患者），使用MagVenture X100系统进行iTBS治疗（每日7200脉冲，总36000脉冲），通过神经心脏引导记录RR斜率（45秒内线性梯度）量化心率减速，应用自由水校正DTI和关联性纤维束追踪分析白质微结构变化，基于HCP-1065图谱进行连接组学分析，采用5000次bootstrap和FDR校正进行统计推断。

研究结果

基线白质特性与心率调制的关系

研究发现穹窿和右侧背侧扣带回的FA_T与iTBS诱导的心率减速呈负相关，而穹窿的平均扩散率（Mean Diffusivity, MD_T）和径向扩散率（Radial Diffusivity, RD_T）则呈现正相关。这一发现暗示，这些区域WM完整性较低的个体可能表现出更强的自主神经反应性，反映了结构完整性不足通路中的代偿性适应机制。

白质微结构与临床症状改善

在右侧腹侧扣带回，FA_T与症状改善呈正相关，而MD_T和RD_T则显示负相关。这一模式表明白质微结构的完整性对治疗反应具有预测价值，保留或增强的WM结构可能支持更好的临床结局。

纵向白质变化与治疗反应

治疗4周后，左侧扣带回FA_T增加与症状缓解显著相关，同时RD_T降低也显示出类似关联。这些变化反映了iTBS诱导的神经可塑性重塑过程，且这种结构性改变在干预早期即可被检测到。

关键白质通路的差异化作用

扣带回和穹窿被确定为介导心率减速与治疗反应关系的核心结构。穹窿作为海马的主要输出通路，其高度组织的白质束显示FA_T增高与MD_T/RD_T降低与MADRS评分改善相关。扣带回则表现出区域特异性：右侧腹侧部分与症状改善密切相关，而右侧背侧部分则更多参与自主神经调控。

讨论与结论

本研究首次系统阐述了iTBS治疗MDD过程中白质微结构、心率调制和临床结局之间的复杂关联。扣带回和穹窿作为中央自主网络（Central Autonomic Network, CAN）的关键组成部分，其结构特性不仅预测治疗反应，还反映了神经可塑性过程。右侧扣带回表现出的区域异质性——腹侧部分与症状改善相关，而背侧部分与自主神经调控相关——提示了功能特异性的结构基础。

观察到的FA_T增加和RD_T降低可能反映了髓鞘形成和少突胶质细胞分化等神经可塑性过程。iTBS诱导的长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）样效应可能是这些结构性改变的潜在机制。然而，这些快速微结构变化也可能涉及轴突水分含量变化或细胞外基质重塑等瞬时过程，需要更先进的成像技术进一步阐明。

研究局限性包括单壳层DTI序列对受限扩散区分能力有限，缺乏假刺激对照的影像数据，以及随访时间较短未能评估长期效应。未来研究可采用多壳层扩散成像、控制呼吸性窦性心律不齐等混杂因素，并结合功能连接分析，以更全面揭示iTBS的神经机制。

该研究的创新性在于将自主神经生物标志物与白质微结构指标相结合，为MDD的个体化治疗提供了新视角。随着神经调控技术的不断发展，整合先进成像技术与自主神经指标的方法有望根据个体神经生物学特征定制干预策略，不仅改善MDD治疗结局，还为其他神经精神疾病的精准 psychiatry 树立了典范。研究结果强调了特定前边缘白质通路在介导iTBS自主神经和抗抑郁反应中的重要性，支持将弥散成像指标纳入治疗分层的生物标志物框架。