自动化机器学习增强心血管风险评估：一项基于LURIC和UMC/M队列的多阶段研究

《Scientific Reports》：Cardiovascular risk assessment enhanced by automated machine learning in a multi-phase study

本研究针对心血管疾病(CVD)风险预测中传统评分工具的局限性，利用自动化机器学习(AutoML)技术对LURIC(n=3316)和UMC/M(n=423)临床数据集进行多阶段分析。研究成功构建了可预测脂蛋白(a)[Lp(a)]水平、特定CVD事件及10年心血管死亡风险的模型，曲线下面积(AUC)达0.6249-0.9101，并通过SHAP分析揭示了他汀治疗、年龄、NTproBNP等关键预测因子。该研究为个性化心血管风险分层提供了新范式，凸显了AutoML在临床决策支持系统中的转化潜力。

　　

心血管疾病（CVD）是全球首要死因，每年导致约1860万人死亡。尽管现有风险评估工具如PROCAM、SCORE2等被临床广泛使用，但其预测准确性有限——仅20-30%患者能从现有疗法中获益，部分患者即便接受治疗仍会发生心血管事件。这提示除年龄、高血压、胆固醇等传统因素外，还存在尚未被充分认知的风险因子。脂蛋白(a)[Lp(a)]作为唯一已知的冠状动脉疾病的单基因风险因子，影响全球约14亿人，且其水平主要由遗传决定，对生活方式干预不敏感。当前他汀治疗可能升高Lp(a)，而PCSK9抑制剂仅能有限降低其水平。尽管新型疗法如反义寡核苷酸显示前景，但Lp(a)的临床管理仍面临诊断不足、干预手段有限的挑战。将Lp(a)加入传统风险评分仅带来边际改善，而医疗数据的复杂性更使得从海量信息中提取临床洞见变得困难。机器学习（ML）虽能高效处理大数据，但其临床应用受限于数据科学专业知识的高门槛。自动化机器学习（AutoML）作为ML的分支，旨在通过降低技术门槛，使非编程人员也能构建预测模型，从而为改进风险评估、生成贴合本地医疗环境特点的模型提供新可能。

本研究采用DataRobot AutoML平台，基于德国LURIC研究（1997-2000年招募3316例接受冠状动脉造影患者）和曼海姆大学医学中心（UMC/M）脂质学门诊数据集（2017-2020年收集423例患者）进行三阶段分析。Phase 1利用各数据集特有特征独立构建预测Lp(a)>50 mg/dL及特定CVD事件的模型；Phase 2将两数据集对齐为36个共同特征后，用LURIC-Common训练模型并在UMC/M-Common上进行外部验证；Phase 3基于LURIC数据构建四个特征集（EoL-1至EoL-4）的10年心血管死亡率（CV-EoL）预测模型。模型性能以曲线下面积（AUC）为主评估，辅以SHAP值进行特征重要性解析，并对新数据进行了数据漂移评估。

Phase 1：AutoML数据集分析寻找Lp(a)和CVD事件的决定因素

模型在交叉验证中表现良好，AUC范围0.6249-0.9101。LURIC数据集模型整体优于UMC/M模型，其中“早期CAD-L”预测性能最佳（AUC 0.9101），而“LPA-L”（预测Lp(a)>50 mg/dL）性能相对最低。通过特征影响和特征效应分析发现，在LURIC队列中，冠状动脉疾病（cadyn）是 elevated Lp(a) 的最强决定因素；而在UMC/M队列中，左心室功能（LVF）影响力最高。值得注意的是，依折麦布治疗（Ezetimibe_at0）是UMC/M模型中第二重要的Lp(a)预测因子。对于冠状动脉疾病（CAD），年龄在LURIC和UMC/M模型中均为最具影响力的特征。Lp(a)是LURIC模型中CAD的前十决定因素之一，但在UMC/M模型中未进入前十；相反，体重指数（BMI）在UMC/M模型中重要性凸显。肌钙蛋白T在LURIC的CAD和心肌梗死（MI-L）模型中均是关键预测因子。对于早期CAD，年龄在LURIC模型中占据绝对主导地位；而对于UMC/M队列中的早期心血管疾病（early CV conditions-U），胆固醇、维生素D和低密度脂蛋白（LDL）的影响更为均衡。在心肌梗死（MI-L）和急性冠状动脉综合征（ACS-U）的分析中，NTproBNP（N末端B型利钠肽原）均是高影响力特征。对于卒中（Stroke-L）和外周动脉疾病（PAD-L），颈动脉狭窄（carosten）和心血管死亡（CV-EoL）分别是重要预测因子。

Phase 2：针对特定CVD事件的精炼ML模型的一致性评估

使用共有的36个特征后，模型在外部验证（UMC/M数据集）中AUC范围为0.6465-0.8080，平均AUC为0.74，略低于Phase 1，但仍具稳健性。其中，“MI Common”和“PAD Common”模型在外部数据集上表现出良好的判别能力，而“Stroke Common”模型性能相对较弱。SHAP分析揭示了模型决策机制。例如，对于“CAD Common”，他汀治疗（statinyn）成为最具影响力的特征，取代了Phase 1中年龄的重要性。对于“MI Common”，SHAP决策图显示性别、吸烟（smoclass）、左心室造影结果（lvangio）、NTproBNP水平（pbnpl1）和他汀治疗共同推动心肌梗死的预测风险。对于“PAD Common”，C反应蛋白（CRP）成为一个新的重要预测因子。将模型应用于一个假设的高危患者（73岁男性，吸烟，高胆固醇，高CRP）显示，其在不同CVD结局上的预测风险各异，体现了模型的个性化评估能力。对整个UMC/M队列（n=423）的预测结果显示，362例被预测患有CAD，130例患有MI，25例患有卒中，4例患有PAD，14例患有ACS。

Phase 3：使用AutoML进行心血管死亡风险分层

基于LURIC数据构建的四个心血管死亡率预测模型中，使用L2正则化逻辑回归的EoL-1模型性能最优，交叉验证AUC达0.85。SHAP分析表明，年龄、NTproBNP（pbnpl1）和维生素D25（vitd25）是多数EoL模型中的重要特征。高年龄和高NTproBNP水平通常与死亡风险增加相关，而维生素D25的影响在不同模型间存在差异，在EoL-1模型中较低水平预示更高风险。Lp(a)（elpa）在EoL-3模型中重要性排名第五，但在EoL-4模型中降至第十。将最优的EoL-1模型应用于两个假设患者：一个49岁低风险女性和一个52岁高风险男性，模型成功识别出其风险差异。使用UMC/M数据集进行外部验证时，数据漂移分析发现年龄分布和死亡率随访数据的缺失是主要问题，但多数特征保持“健康”状态，表明模型对新数据的预测在一定范围内仍可靠。UMC/M队列中有42例患者被EoL-1模型预测为10年内会发生心血管死亡。

本研究通过AutoML框架，证实了Lp(a)在多种心血管结局预测中的重要作用，并揭示了其与传统风险因子、治疗史（如他汀、依折麦布）及新型生物标志物（如NTproBNP、维生素D）之间的复杂交互。Phase 2验证了模型在不同队列间的可移植性，尽管性能略有衰减，但SHAP分析增强了模型决策的透明度。Phase 3构建的高精度死亡率预测模型及数据漂移评估，为模型在真实世界中的持续校准和部署提供了方法论支持。与传统风险评分相比，AutoML模型能够捕捉非线性关系，整合更多变量，从而可能提供更个性化的风险评估。然而，研究的局限性包括回顾性设计、队列间差异、UMC/M队列缺乏死亡率随访数据用于外部验证，以及当前模型为二元分类而非生存分析模型。未来研究方向包括开发生存分析ML模型、在前瞻性研究中验证、探索更多新型生物标志物，以及将此类模型整合到临床工作流程中。总之，这项工作展示了AutoML在提升心血管风险分层、实现更早干预和个性化管理方面的巨大潜力，为应对全球心血管疾病负担提供了新的技术路径。