重症监护病房医院相关性血流感染经验性联合抗生素治疗的决定因素：一项国际多中心队列研究

《Scientific Reports》：Determinants of empiric combination antibiotic therapy for hospital associated bloodstream infections in the intensive care unit

【编辑推荐】为探究ICU中医院相关性血流感染（HA-BSI）经验性联合抗生素治疗（ECAT）的应用现状及影响因素，研究人员对EUROBACT-2研究中52个国家328个ICU的2406例患者数据进行分析。结果显示，ECAT使用率达52.5%，其应用与免疫功能缺陷、高SOFA评分、罕见感染源及ICU内碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）高流行率显著相关。研究强调个体化治疗和抗生素管理项目的重要性，为优化ICU抗菌药物策略提供国际视角。

　　

在重症监护病房（ICU）这个与死神赛跑的战场上，医院相关性感染（HAIs）始终是困扰临床医生的重大挑战。其中，医院相关性血流感染（HA-BSI）尤为凶险，它可能由多种病原体引起，临床表现从无症状菌血症到危及生命的脓毒症（Sepsis）不等，与高死亡率密切相关。据统计，欧洲每年发生480万例医院感染事件，其中HA-BSI就占12%。更令人担忧的是，ICU中高达30%的患者会出现脓毒症，全球每年约有4890万脓毒症病例和1100万相关死亡，占全球总死亡数的19.7%。

面对这一严峻形势，《拯救脓毒症运动》（SSC）指南建议对高可能性脓毒症患者应在1小时内启动经验性抗生素治疗。经验性联合抗生素治疗（ECAT）在临床实践中应用广泛，其主要理论依据包括：扩大抗菌谱覆盖范围以应对可能的多种致病菌；通过不同作用机制的抗生素协同作用增强杀菌效果。然而，ECAT的益处并未获得一致支持，过度广谱的抗生素治疗反而可能与不良患者结局相关。抗生素治疗实践还受到地理区域、传统习惯、当地耐药模式等多种非患者因素影响，导致临床实践存在显著差异。

目前关于ECAT在ICU中治疗HA-BSI的决定因素尚缺乏大规模国际研究数据。正是为了填补这一空白，由EUROBACT-2研究组开展的国际多中心研究应运而生，其成果发表在《Scientific Reports》上。该研究利用高质量的EUROBACT-2国际队列研究数据库，旨在探讨ICU中HA-BSI患者ECAT的使用情况，并分析影响ECAT应用的患者相关和机构因素。

研究人员采用了一项事后分析设计，利用EUROBACT-2国际队列研究数据库中的数据。原始数据库包含2019年6月至2021年1月期间来自52个国家333个ICU的2600例成人患者数据。本研究纳入了在首次血培养后48小时内接受抗菌治疗的患者，最终数据集包括来自52个国家328个ICU的2406例成人患者。

研究的主要结局是接受ECAT或经验性单药治疗（EMT）治疗HA-BSI的患者比例。使用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）估计可能影响ECAT使用的变量的比值比（OR）及相应95%可信区间（95% CrI）。次要结局包括接受ECAT患者使用的抗生素药物数量以及不同抗生素组合的使用频率。

关键定义方面，HA-BSI定义为入院48小时后采集的血培养阳性样本。ECAT定义为使用两种或以上不同类别抗生素药物治疗HA-BSI的经验性治疗，而EMT指使用单一抗生素药物。免疫功能缺陷的定义包括恶性肿瘤（无论有无转移）、血液系统恶性肿瘤、实体瘤、既往器官移植、大剂量类固醇治疗或其他免疫抑制。

统计分析采用了多水平逻辑回归模型，将患者嵌套在ICU内，ICU进一步嵌套在国家内，以解释数据的聚类结构。计算组内相关系数（ICC）来衡量ICU和国家水平上方差占总方差的比例。还进行了基于经验性治疗覆盖范围的亚组分析（革兰阴性菌覆盖、革兰阳性菌覆盖、厌氧菌覆盖和非典型病原体覆盖）和敏感性分析。

患者和ICU特征

研究数据库包含来自52个国家328个ICU的2406例患者数据。75.2%（n=1810）的患者符合研究标准接受了经验性抗生素治疗，其中ECAT使用略高于EMT（52.5% vs 47.5%）。大多数患者（74.3%）因内科原因入住ICU。呼吸道感染是最常见的HA-BSI原发来源（26.6%）。几乎所有患者（97.0%）符合脓毒症标准，35.8%患有脓毒性休克。HA-BSI首日的中位序贯器官衰竭评估（SOFA）评分为8（IQR 6-11）。免疫功能缺陷在研究人群中常见（29.2%），活动性恶性肿瘤是最常见原因。

抗生素治疗模式

ECAT组中大多数患者（70.4%）接受两种抗生素治疗。最常见的抗生素组合是β-内酰胺类联合糖肽类抗生素（40.2%），其次是β-内酰胺类联合氨基糖苷类（19.7%）。在EMT组中，最常用的药物是哌拉西林/他唑巴坦（29.7%）、美罗培南（25.8%）、头孢曲松（4.4%）、万古霉素（4.3%）和亚胺培南/西司他丁（3.6%）。

ECAT决定因素的多水平分析

多水平逻辑回归分析显示，ECAT的使用几率因以下因素而增加：免疫功能缺陷（OR 1.35）、SOFA评分>11（OR 1.77）、不常见（研究中列为"其他"）的感染来源（OR 1.63）以及入住碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）分离株比例>25%的ICU（OR 2.46）。ICU水平和国家水平的ICC分别为23.2%和4.4%，表明ICU相关因素对ECAT使用差异的解释程度高于国家水平因素。

基于抗生素覆盖范围的亚组分析

在革兰阴性菌覆盖组中，免疫功能缺陷、脓毒性休克以及ICU内高流行率的CPE和万古霉素耐药肠球菌（VRE）与ECAT几率增加相关，而耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）高流行率与ECAT几率降低相关。在革兰阳性菌覆盖组中，ECAT几率增加与免疫功能缺陷、高SOFA评分、脓毒性休克、不常见感染源以及ICU内高比率的VRE和CPE相关，而使用国家指南指导抗生素治疗降低了该组的ECAT几率。在厌氧菌覆盖组中，ECAT与腹腔内或不常见感染源以及高CPE流行率相关，但HA-BSI发生在ICU入院7天后与ECAT几率降低相关。

敏感性分析结果

敏感性分析仅纳入专门为治疗HA-BSI接受经验性抗生素治疗的患者，结果显示在ICU入院早期（7天内）获得HA-BSI的患者接受ECAT的几率较低。

本研究揭示了ICU中HA-BSI患者ECAT使用的现状及其多层次影响因素。ECAT和EMT的使用比例相对均衡，与既往数据一致。最常见的ECAT组合为β-内酰胺类联合糖肽类抗生素，表明ECAT更常用于经验性治疗阶段的抗菌谱扩大，而非针对特定病原体的协同杀菌。

研究发现免疫功能缺陷、高SOFA评分和不常见感染源增加了ECAT的使用几率，反映了对高风险患者更积极的治疗策略。虽然脓毒性休克在ECAT组更常见，但未显著增加ECAT几率，可能与脓毒性休克定义的宽泛性有关。ICU内高比例CPE使ECAT几率增加一倍以上，凸显了在高耐药菌流行地区面临的治疗挑战。

ICC分析表明，23.2%的ECAT使用差异可归因于ICU水平因素，远高于国家水平因素（4.4%），强调了机构背景对临床实践的重要影响。基于抗生素覆盖的亚组分析进一步证实，患者相关因素和机构因素共同影响治疗选择，ICU内耐药菌流行率在所有亚组中均显著影响ECAT使用。

考虑到ECAT获益的不确定性及其潜在风险（肾毒性、耳毒性、二重感染等），以及EUROBACT-2研究显示仅51.5%患者在血培养24小时内接受 adequate 治疗，且抗生素耐药性延长 adequate 治疗时间，本研究强调了个体化治疗和抗生素管理项目的重要性。

研究的优势在于基于近期高质量国际数据库，采用多水平分析框架，但局限性包括仅纳入血培养阳性患者、潜在未测量混杂因素、ECAT/EMT分类依赖医师报告等。

综上所述，个体、机构和国家水平因素共同影响ICU中HA-BSI患者ECAT的使用决策。在ECAT潜在风险和获益证据尚无定论的情况下，结合当地抗生素管理项目和患者个体化需求制定治疗策略至关重要。本研究为优化ICU抗菌药物策略提供了重要国际证据，强调了将个体患者特征与机构背景因素相结合进行临床决策的必要性。