IL-24通过调控上皮屏障功能与免疫细胞浸润加重哮喘气道炎症与重塑的机制研究

《Nature Communications》：Eosinophil-derived interleukin-24 compromises epithelial integrity and aggravates airway remodeling in mouse models of allergic asthma

本研究针对哮喘中气道高反应性、慢性炎症及病理性重塑的机制展开探索，发现嗜酸性粒细胞来源的IL-24通过破坏气道上皮紧密连接、促进上皮-间质转化（EMT）及调控CXCL5/CXCR1/CXCR2轴介导的免疫细胞浸润，加剧哮喘病理进程。中和IL-24可显著缓解OVA诱导的哮喘模型症状，提示其作为治疗靶点的潜力。临床数据显示哮喘患者血浆IL-24水平升高且与IL-13等效应因子正相关，进一步支持其临床意义。该研究为哮喘的靶向治疗提供了新思路。

　　

哮喘作为一种常见的慢性呼吸道疾病，全球患者数量持续攀升，其典型特征包括气道高反应性（AHR）、慢性炎症及气道重塑。尽管现有治疗手段如糖皮质激素和生物制剂可缓解部分症状，但重症哮喘患者仍面临疗效有限、易复发等挑战。尤其值得关注的是，气道重塑作为哮喘难治的核心环节，涉及上皮损伤、黏液过度分泌、纤维化等病理改变，但其驱动机制尚未完全阐明。近年来，细胞因子网络在哮喘中的作用日益受到重视，其中IL-24（白细胞介素-24）因在炎症与组织修复中的双重角色而引发关注。然而，IL-24在哮喘中的具体功能及其调控机制仍存在争议，亟需深入探究。

为揭示IL-24在哮喘中的作用，研究团队发表于《Nature Communications》的论文通过整合动物模型、细胞实验及临床样本分析，系统阐述了IL-24在哮喘气道炎症与重塑中的关键机制。研究发现，IL-24主要由浸润的嗜酸性粒细胞分泌，通过直接作用于气道上皮细胞，破坏紧密连接蛋白ZO-1表达，诱导上皮-间质转化（EMT），并激活CXCL5/CXCR1/CXCR2趋化轴，共同驱动免疫细胞浸润与纤维化进程。临床队列进一步证实哮喘患者血浆IL-24水平显著升高，且与疾病严重程度相关。该研究不仅深化了对哮喘病理机制的理解，还为IL-24靶向治疗提供了理论依据。

关键技术方法

研究采用卵清蛋白（OVA）和屋尘螨（HDM）诱导的小鼠急慢性哮喘模型，通过肺功能检测、组织染色（H&E、Masson、PAS）评估气道炎症与重塑；利用流式细胞术分析免疫细胞浸润；分离原代小鼠气管上皮细胞进行RNA测序与功能验证（跨膜通透性、免疫荧光）；通过中和抗体干预明确IL-24的病理作用；收集哮喘患儿及成人血浆样本，采用ELISA和多重液相芯片检测细胞因子水平。

IL-24在哮喘模型中表达上调且主要来源于嗜酸性粒细胞

通过建立OVA诱导的急慢性哮喘模型，研究发现肺组织中IL-24的蛋白与mRNA水平均显著升高。流式细胞术及免疫荧光染色显示，浸润的嗜酸性粒细胞是IL-24的主要细胞来源。在HDM诱导的哮喘模型中也观察到类似现象，证实IL-24与嗜酸性炎症的广泛关联。

IL-24缺失缓解哮喘气道高反应性与炎症

与野生型（WT）小鼠相比，IL-24基因敲除（Il24^-/-）小鼠在OVA刺激后表现出显著降低的气道阻力与组织弹性，血清中OVA特异性IgE水平及支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症细胞总数减少。Th2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和上皮源性因子（TSLP、IL-33）的表达也明显下降，提示IL-24通过调控免疫应答加剧哮喘炎症。

IL-24促进气道重塑与上皮功能紊乱

慢性哮喘模型中，Il24^-/-小鼠气道胶原沉积与黏液生成显著减少。体外实验表明，IL-24处理可诱导原代气管上皮细胞发生EMT，表现为E-钙黏蛋白（E-cadherin）下调、波形蛋白（Vimentin）上调，并降低紧密连接蛋白ZO-1的表达。RNA测序分析进一步揭示IL-24调控细胞外基质重组、上皮屏障相关基因及离子通道功能，从多维度证实其促进气道重塑的作用。

IL-24通过CXCL5/CXCR2轴介导免疫细胞招募

研究发现IL-24上调气管上皮细胞中CXCL5的表达，而BALF免疫细胞的CXCR1/CXCR2表达在OVA刺激后升高。中和CXCL5或受体可抑制中性粒细胞与嗜酸性粒细胞浸润，表明IL-24通过CXCL5/CXCR1/CXCR2轴调控免疫细胞趋化，放大炎症反应。

IL-24中和抗体治疗改善哮喘病理表现

在OVA诱导的哮喘模型中，鼻内给予IL-24中和抗体可显著降低AHR、炎症细胞浸润及Th2/Th17细胞因子水平。组织学分析显示胶原沉积与黏液分泌减少，证实靶向IL-24具有治疗潜力。

临床样本验证IL-24与哮喘的相关性

哮喘患儿和成人血浆中IL-24水平均显著高于健康对照，且与IL-13、IL-9等效应因子呈正相关，支持IL-24作为哮喘生物标志物的价值。

结论与意义

本研究系统揭示了嗜酸性粒细胞来源的IL-24在哮喘中的核心作用：通过破坏上皮屏障、诱导EMT、激活趋化因子网络，协同推动气道炎症与重塑。临床数据进一步凸显其作为疾病活动度指标的潜力。该研究不仅深化了对哮喘异质性机制的理解，还为开发IL-24靶向疗法（如中和抗体或受体抑制剂）提供了直接证据，尤其对类型2-high型哮喘患者的精准治疗具有重要启示。未来需进一步探索IL-24在不同哮喘表型中的调控网络及其与自身免疫反应的交互作用。