葛兰素史克四价季节性流感疫苗在2023/24流感季欧洲多国安全性监测研究

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Safety monitoring of GSK’s quadrivalent seasonal influenza vaccine in European countries during the 2023/24 flu season: A multicenter, non-interventional study

本推荐基于一项在欧洲三国（比利时、德国、西班牙）开展的多中心、非干预性研究，该研究遵循欧洲药品管理局（EMA）增强安全监测（ESS）指南，评估了葛兰素史克（GSK）四价季节性流感疫苗（IIV4）在2023/24流感季的安全性。研究结果显示，IIV4的不良事件（AEs）特征与既往研究一致，主要为注射部位疼痛、疲劳和头痛等预期反应，未发现新的安全性信号或严重不良事件（SAEs），证实了其在不同年龄组和风险状况人群中的良好安全性，为疫苗的广泛使用提供了重要依据。

　　

ABSTRACT

流感对全球健康构成重大影响，尤其威胁老年人和慢性病患者等脆弱人群。本研究根据欧洲药品管理局（EMA）的增强安全监测（ESS）指南，评估了葛兰素史克（GSK）四价季节性流感疫苗（IIV4）在2023/24流感季于比利时、德国和西班牙的安全性。这项前瞻性、多中心、非干预性研究于2023年10月2日至2024年1月4日期间进行，纳入了比利时的成年人，以及德国和西班牙的儿童与成人。参与者接种GSK的IIV4后，通过电子患者报告结局（ePRO）门户完成药物不良反应（ADR）问卷。不良事件（AEs）按严重程度分类，并按年龄组和风险状态进行分析。总计997名参与者接种了至少一剂IIV4。其中，900名接种第一剂的参与者和全部14名接种第二剂的参与者完成了ADR问卷。总体而言，42.6%的参与者在接种第一剂后报告了AEs，主要是注射部位疼痛（33.2%）、疲劳（14.1%）和头痛（12.7%）；28.6%的参与者在接种第二剂后报告了AEs，主要是注射部位疼痛（21.4%）。各年龄组和风险状态的AE特征一致，未报告严重不良事件（SAEs）。本研究结果与前两个流感季（2021–2023）的研究结果一致，证实了疫苗稳定的安全性特征。ADR报告的高依从率（>90%）以及与早期研究的一致性进一步验证了这些结果。未发现新的或意外的AEs，支持该疫苗在指定年龄组中的安全使用。因此，GSK的IIV4具有良好的安全性特征，适用于不同人群的广泛接种。

Introduction

流感是一种急性、高传染性的病毒感染，主要影响呼吸系统，由于其能通过呼吸道飞沫迅速传播，对全球公共卫生造成沉重负担。症状从轻度疲劳、发热、身体疼痛到严重并发症（如败血症、肺炎甚至死亡）不等，尤其在老年人和患有肺或心脏疾病等慢性病的脆弱人群中更为危险。流感每年在欧盟（EU）导致多达5000万有症状病例和15,000–70,000例死亡。一项近期研究估计，欧盟28个国家每年与流感相关的呼吸道死亡平均为27,600例，且老年人群（≥65岁）的死亡率显著高于年轻群体（<65岁）。

年度流感疫苗接种仍是降低感染风险及相关并发症的最有效措施。然而，流感病毒因其频繁的遗传和抗原性变化而具有高度变异性。因此，季节性疫苗必须每年重新配制以针对最流行的循环毒株。这种持续的演变需要不断的获益-风险监测，以确保疫苗对人群的有效性和安全性。

在欧洲，EMA发布了针对季节性流感疫苗的ESS综合指南，为所有上市许可持有人必须遵守的疫苗监测建立了严格标准，旨在快速检测疫苗接种后任何潜在的安全问题或AEs，确保及时调查和响应以保障公众健康。根据EMA指南，GSK自2015年以来一直在进行年度安全监测活动，以评估其IIV4在6月龄及以上个体中的安全性。

本研究旨在根据EMA指南，评估2023/24流感季在比利时、德国和西班牙接种GSK IIV4后7天内出现的AEs的频率和严重程度（主要终点）。此外，还按年龄和风险状态分析了AE特征（次要终点）。本研究还呈现了在比利时、德国和西班牙连续三个流感季（2021/22至2023/24）进行的年度ESS研究系列的综合性结果。

Methods

Study design and population

这项前瞻性、多中心、非干预性研究于2023年10月2日至2024年1月4日期间，在比利时（1个）、德国（3个）和西班牙（3个）的七个医疗中心进行。由于实际限制，比利时中心主要招募≥18岁成年人，而德国和西班牙中心则包括≥6月龄至17岁儿童以及18–65岁和>65岁成年人。

研究方案在招募开始前获得了各中心的伦理委员会或机构审查委员会的批准。研究人员在参与者作为常规医疗的一部分接种GSK的IIV4后，接触≥18岁成年人以及≥6月龄至17岁儿童的合法可接受代表，了解其参与研究的意愿。在获得书面同意后，参与者或其监护人通过电子患者报告结局（ePRO）网络门户收到ADR和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）评估表格，并被指导完成以进行数据收集。所有参与者都需要有可靠的互联网接入和设备来记录ePRO。参与者按年龄组（6–35月、3–17岁、18–65岁、>65岁）和根据医疗提供者（HCP）临床判断确定的风险状态进行分类。ADR问卷（在ePRO网络门户中）包含参与者需确认的预定义不良事件兴趣（AEIs）和一个用于报告其他相关AEs的自由文本字段。AEs的严重程度基于艾滋病司（DAIDS）不良事件分级系统进行评估，并分类为轻度、中度、重度或潜在危及生命。参与者使用ePRO网络门户根据世界卫生组织（WHO）标准报告其COVID-19病史和症状，并评估对研究的影响。

≥9岁且仅需一剂季节性流感疫苗的参与者的招募期从2023年10月2日持续至12月21日。对于9岁以下且未接种过疫苗的儿童，招募于2023年11月30日结束，以便有时间在首剂至少4周后接种第二剂GSK IIV4。进行了中期分析以监测安全性和不良事件。

Statistical methods

本研究旨在招募约1000名接种GSK IIV4的参与者，以识别非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）和不常见（≥1/1,000至<1/100）的AEs。AEs分析使用安全性集进行，该集合包括接种了第一剂和/或第二剂并通过ePRO网络门户打开ADR问卷的个体。敏感性分析包括来自征集安全性集、完成ADR问卷并报告AEs的参与者，并分别针对第一剂和第二剂进行定义。进行了敏感性分析以评估纳入通过提供的网络链接打开ADR问卷但未完成问卷的参与者的影响。此外，还评估了聚类效应以解释研究中心/国家间的差异，确保不良事件数据解读的稳健性和可靠性。人口统计学和流感相关发病及死亡风险状态使用分类数据的频数表和数值数据的描述性统计进行汇总。接种后7天内报告AEs的参与者累计百分比按2023年第40至52周计算，并按监管活动医学词典（MedDRA）系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）分类。百分比进一步按年龄组和风险状态分层。计算了所有百分比的精确（Clopper-Pearson）95%置信区间（CIs），并考虑了中心聚类。

Results

Participant disposition and characteristics

在计划的1000名参与者中，有三名不符合资格标准并被排除在分析之外。总计997名参与者接种了至少一剂GSK IIV4，分别来自比利时（n=100, 10.0%）、德国（n=447, 44.8%）和西班牙（n=450, 45.1%）。此外，德国440名（98.4%）参与者和西班牙443名（98.4%）参与者接种了一剂，而两国各有7名（1.6%）参与者接种了两剂。在997名参与者中，900名（90.3%）接种第一剂的参与者和全部14名接种第二剂的参与者通过ePRO网络门户访问并完成了ADR问卷，成功完成了研究。

大多数参与者在比利时年龄>65岁（n=53, 55.2%），在德国年龄18–65岁（n=307, 74.7%），在西班牙年龄3–17岁（n=201, 51.1%）。总体而言，54.9%（n=494）的参与者为女性，96.2%（n=866）为白种人/欧洲人，62.9%（n=566）被其HCP评估为无流感相关发病和死亡风险。在接种第一剂的参与者中，最高风险组为≥65岁的老年人（总体18.0%），其次是>6月龄患有慢性疾病的个体（17.9%）。在接种第二剂GSK IIV4的参与者（n=14）中，中位年龄为1.5（0.8–8.0）岁，78.6%（n=11）为男性，42.9%（n=6）被其HCP评估为无流感相关发病和死亡风险。

总计256名参与者（25.7%）在第一剂时与GSK IIV4共同接种了其他疫苗，存在国家特异性差异：比利时（n=7, 7.0%）、德国（n=74, 16.6%）、西班牙（n=175, 38.9%）。在比利时，共同接种的疫苗包括COVID-19疫苗（n=3, 3.0%）、百日咳疫苗（n=3, 3.0%）和肺炎球菌疫苗（n=1, 1.0%），而在德国（n=71, 15.9%）和西班牙（n=167, 37.1%），COVID-19疫苗最为常见。没有参与者在第二剂时报告共同接种。

AEs

在900名参与者中，共有383名（42.6%）在接种GSK IIV4第一剂后7天内报告了至少一次AE（比利时45.8%，德国47.2%，西班牙36.9%）。接种第二剂后7天内报告AEs的参与者百分比为28.6%（n=4/14），包括德国42.9%（n=3/7）和西班牙14.3%（n=1/7）。接种第一剂后最常报告的AEs（按PT累计频率>5%）是注射部位疼痛（总体33.2%）、疲劳（14.1%）、头痛（12.7%）、注射部位肿胀（8.7%）、肌痛（6.3%）和注射部位红斑（5.3%）。接种第二剂后，注射部位疼痛是唯一被超过一名参与者报告的AE，并且仅发生在德国（3名参与者）。

总体而言，德国47.7%的参与者（196名）和西班牙37.2%的参与者（146名）在研究期间接种疫苗后报告了至少一次AE。在德国，>5%参与者报告的AEs包括疲劳（19.5%）、注射部位红斑（5.8%）、注射部位疼痛（38.9%）、注射部位肿胀（10.0%）、关节痛（5.1%）、肌痛（8.3%）、头痛（14.1%）和流涕（7.1%）。在西班牙，>5%参与者报告的AEs包括疲劳（9.9%）、注射部位红斑（5.9%）、注射部位疼痛（29.3%）、注射部位肿胀（8.9%）和头痛（10.7%）。

接种第一剂后，大多数参与者（27.1%）经历了轻度AEs（比利时32.3%，德国29.0%，西班牙23.9%）。13.0%的参与者总体报告了中度AEs（比利时10.4%，德国13.9%，西班牙12.7%）。重度AEs较为少见，影响总体2.4%的参与者（比利时3.1%，德国4.4%，西班牙0.3%）。接种第二剂后，德国7名参与者中的3名（42.9%）报告了轻度AEs，而西班牙7名参与者中的1名（14.3%）报告了中度AEs。第二剂后未报告重度AEs。德国参与者在接种任何疫苗剂量后经历轻度、中度或重度AEs的累计百分比分别为29.4%、13.9%和4.4%。在西班牙，轻度AEs的百分比为23.9%，中度AEs为13.0%，重度AEs为0.3%。研究期间未报告潜在危及生命的AEs。

AEs by age strata and risk status

接种第一剂后，AE报告因年龄组和国家而异。在18–65岁参与者中，比利时的AE率最高，为65.1%（28/43），其次是西班牙58.1%（43/74）和德国49.8%（153/307）。在6–35月龄参与者中，德国的AE率为60.0%（3/5），西班牙为23.3%（7/30）。在3–17岁参与者中，德国报告的AE率为40.5%（36/89），西班牙为30.9%（62/201）。在>65岁参与者中，西班牙的AE率最高，为37.5%（33/88），其次是比利时30.2%（16/53）和德国20.0%（2/10）。处于流感相关发病风险中的参与者——老年人（≥65岁）、患有慢性或呼吸系统疾病、免疫抑制、医护人员、孕妇和儿童（6–23月）的个体——在接种第一剂后也报告了AEs，比利时的报告率为42.5%（37/87），德国为43.9%（29/66），西班牙为44.8%（81/181）。第二剂后没有患者经历重度AEs。第二剂后，德国所有处于风险中的参与者（1/1）和西班牙14.3%（1/7）的参与者报告了至少一次AE。

Sensitivity analysis using the solicited safety set

接种第一剂后，报告任何AEs的参与者累计百分比在安全性集（42.6%）和征集安全性集（42.6%）中相同。在征集安全性集中，比利时45.8%（44/96）的参与者、德国47.2%（194/411）和西班牙36.9%（145/393）的参与者在接种第一剂后7天内报告了至少一次AE。接种第二剂后，安全性集中的AE频率与征集安全性集相同，后者包括来自德国的三名参与者和来自西班牙的一名参与者。敏感性分析显示两个集合之间的AE频率一致。

Comparison of study results over 3 years

表S1总结了三个流感季（065、066和067研究）从2021年到2024年的参与者入组、完成和退出情况。对于2021/22流感季，入组了977名参与者：德国422名（43.2%），西班牙555名（56.8%）。其中，268名参与者失访，三名撤回同意（非因AE），导致706名参与者（72.3%）完成研究。共有20名儿童接种了两剂GSK IIV4。对于2022/23流感季，在比利时（n=100）、德国（n=674）和西班牙（n=558）入组了1,332名参与者。其中，125名参与者失访（n=123）或撤回同意（n=2，非因AE），导致1207名参与者（90.6%）完成研究。入组儿童中有43名接种了两剂GSK IIV4。对于2023/24流感季（067研究，本研究），从比利时（n=100）、德国（n=447）和西班牙（n=450）入组了997名参与者。在这97名参与者中，91名失访，6名撤回同意（非因AE），导致900名参与者（90.3%）完成研究。在此期间，14名儿童接种了两剂GSK IIV4。

2021年至2024年间研究（065、066和067）中≥5%参与者报告的最常见AEs总结于表4。注射部位疼痛是最常报告的AE，在065、066和067研究中分别发生在31.8%、37.6%和33.2%的参与者中。此外，注射部位红斑在065、066和067研究中分别报告于5.0%、7.4%和5.3%的参与者中；注射部位肿胀分别为8.7%、9.4%和8.7%；疲劳分别为11.4%、15.0%和14.1%；头痛分别为9.8%、13.3%和12.7%；肌痛分别为4.2%、7.7%和6.3%。报告AEs的参与者累计百分比在065、066和067研究中分别为45.1%、49.9%和42.6%。结果表明，三项研究中常见AEs的模式一致，反映了相似的耐受性特征。

COVID-19 and its impact on the study

在安全性集的900名参与者中，有289名第一剂参与者和第二剂安全性集中无参与者报告在2023年4月1日至研究结束期间接种了COVID-19疫苗。在接种COVID-19疫苗的参与者中，接种后7天内报告任何AEs的累计百分比为47.8%。相比之下，在没有COVID-19疫苗接种史的611名参与者中，接种后7天内报告任何AEs的累计百分比为40.1%（95% CI: 26.97, 54.36）。

Discussion

这项在2023/24流感季于比利时、德国和西班牙进行的GSK IIV4 ESS研究，提供了所有符合条件年龄组报告的AEs的深入视图。在本研究中，>90%的第一剂和第二剂ADR表格得以完成，证明了数据收集过程的稳健性。参与国的高依从率表明了安全性研究结果的可靠性，并强化了流感疫苗持续安全监测的价值。

本研究中，接种第一剂后最常报告的AEs是注射部位疼痛、疲劳、头痛、注射部位肿胀、肌痛和注射部位红斑。接种第二剂后，德国唯一被超过一名参与者报告的AE是注射部位疼痛。这些发现与2022/23流感季进行的先前ESS研究结果一致，后者报告了两剂后相似的AE率（第一剂后49.8%，第二剂后18.6%）。AEs主要属于MedDRA SOC“全身性疾病及给药部位各种反应”的模式进一步支持了安全性特征的一致性。在本研究中，AEs（包括AEIs和其他AEs）的类型和频率与GSK IIV4的产品特性概要（SmPC）中概述的一致。重要的是，未发现新的或意外的AEs，并且报告的AEs程度总体上与GSK IIV4的SmPC中记录的水平相似或更低。值得注意的是，研究期间未报告严重不良事件（SAEs），凸显了疫苗良好的安全性特征。这一结果尤其重要，因为它证实了疫苗在不同人群群体中既定的安全性，为HCP和监管机构广泛使用GSK IIV4提供了重要的保证。

在三年研究期间（2021–2024）在这些欧洲国家（比利时、德国、西班牙）观察到的结果一致性，强化了GSK IIV4的整体获益-风险特征。这种一致性增强了对研究结果的信心，即该疫苗对于≥6月龄个体使用是安全的。常见AEs模式的统一性突出了疫苗可靠的安全性和耐受性。

本研究的一个显著方面是记录了其他疫苗与GSK IIV4的共同接种，且未观察到AEs频率增加。大约四分之一的疫苗接种者在同一天与IIV4共同接种了其他疫苗，但未检测到对AE发生率的显著影响。这一发现至关重要，因为它证明了疫苗与其他疫苗的兼容性，增加了其在共同接种常见的真实世界临床环境中的实用性。

尽管本研究存在某些局限性，但它具有几个关键优势。首先，它包括了所有适合接种的年龄组的参与者，确保了所经历AEs的全面概述。使用电子数据捕获系统促进了高效的数据收集和分析，实现了安全性的近乎实时评估。所有国家ADR报告的高依从率进一步增加了研究结果的可靠性。此外，结果与前两个流感季观察结果的一致性增加了GSK IIV4安全性特征的稳健性。

Conclusion

这项在2023/24流感季进行的ESS分析了900名接种GSK IIV4参与者的数据。研究未发现可能影响公共卫生或改变疫苗获益-风险特征的安全性信号。未报告与疫苗相关的严重不良事件（SAEs），所有报告的AEs均在研究人群的预期范围内。因此，本研究支持并证实了GSK IIV4在指定年龄类别中的安全性特征。