EZHIP调控H3K27me3表观遗传记忆：限制PRC2非经典结合确保早期胚胎重编程与跨代继承

《Cell Stem Cell》：EZHIP restricts noncanonical PRC2 binding and regulates H3K27me3 intergenerational inheritance and reprogramming

本研究揭示了组蛋白修饰H3K27me3在亲代-胚胎转换过程中的继承与擦除机制。研究人员发现母源因子EZHIP通过限制PRC2活性，防止其过度沉积H3K27me3，从而保障印记基因记忆的准确擦除与重建。缺失EZHIP会导致PRC2失控、表观记忆紊乱，阐明表观标记失衡同样破坏基因沉默的新范式。

　　

在小鼠中，抑制性组蛋白标记H₃K27me³在亲代到胚胎的转换过程中经历区域特异性继承与全局性擦除，但其机制尚不明确。本研究显示，催化H₃K27me³的PRC2（多梳抑制复合物2）在生长卵母细胞中同时结合经典Polycomb靶标和非经典H₃K27me³结构域，但在完全成熟的卵母中与染色质解离。受精后，PRC2会先重新结合非经典区域，随后在囊胚阶段转移至Polycomb靶标。

有趣的是，PRC2的结合与活性受到母源抑制因子EZHIP（EZH抑制蛋白）的限制，该因子与PRC2共结合。当敲除Ezhip基因后，过度活跃的PRC2会在全基因组范围内无序沉积H₃K27me³。这种异常修饰覆盖了非经典印记基因的H₃K27me³记忆，反而导致H₃K27me³靶基因去抑制、X染色体失活缺陷以及染色质上PRC2的稀释。植入后Polycomb靶点的H₃K27me³重建也受阻，并伴随亚致死表型。这些发现揭示了表观遗传继承的重要规律：异染色质标记过少或过多均会导致表观记忆与基因沉默功能的丧失。