NRL基因新型致病性变异导致增强S视锥细胞综合征伴小眼畸形的基因型-表型拓展研究

《Ophthalmic Epidemiology》：Atypical presentation of Oguchi disease with severe cystoid macular edema and compound heterozygous SAG pathogenic variants

本综述系统报道了三个新型常染色体隐性NRL基因变异病例，拓展了NRL相关视网膜病变的基因型与表型谱系。研究通过多模态影像学与功能学检查，首次发现小眼畸形（microphthalmia）与NRL变异的相关性，为理解转录因子在视网膜发育与眼轴长度调控中的双重作用提供了关键临床证据。研究结果深化了对增强S视锥细胞综合征（ESCS）病理机制的认识，具有重要的诊断与遗传咨询价值。

　　

背景

神经视网膜亮氨酸拉链（NRL）作为碱性 motif-亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，属于Maf亚家族，定位于人类14号染色体，包含3个外显子。该蛋白由最小反式激活结构域（MTD）、铰链区、延伸同源结构域（EHD）、碱性结构域（BD）和碱性亮氨酸拉链结构域（bZIP）构成。NRL在视杆细胞、发育中的晶状体和松果体中表达，通过协同作用于视锥视杆同源框（CRX）激活视杆特异性光转导蛋白（如视紫红质），同时抑制视锥细胞发育通路关键基因NR2E3的表达，从而决定视杆细胞命运。NRL功能缺失会导致多能祖细胞向S视锥细胞分化异常，表现为增强S视锥细胞综合征（ESCS）表型。

材料与方法

研究回顾性分析了两大家族中3例经基因确诊的新型双等位基因NRL变异患者。检测方法包括下一代测序（NGS）、全基因组测序及视网膜疾病基因Panel分析。所有患者均接受最佳矫正视力（BCVA）、眼轴长度（AL）、超广角眼底成像（UWF）、自发荧光（FAF）、光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）、半自动动态视野检查（KP）及全视野视网膜电图（FFERG）评估。文献检索覆盖PubMed、Cochrane图书馆及ClinVar数据库，重点分析常染色体隐性NRL变异的临床特征。

结果

基因分析发现家族1先证者携带纯合新型截短变异c.256G>T p.(Glu86)；家族2两例同胞为复合杂合变异c.223dup p.(Leu75Profs19)与c.16del p.(Ser6Alafs*13)。所有变异均符合ACMG指南的疑似致病性标准。

临床特征显示所有患者均有夜盲症、畏光及远视。家族2中两例患儿AL分别为19.39/19.55 mm与18.90/18.92 mm，符合小眼畸形诊断标准（成人AL<21 mm）。多模态影像显示：P1存在血管弓周围地图状萎缩灶及黄斑囊样水肿（CME），随访9年后CME完全吸收；P2与P3表现为视网膜皱褶、血管弓外曲线状黄色斑点，对应FAF高自发荧光环。视野检查提示小刺激物标视野缩窄。FFERG特征性表现为视杆反应缺失、L/M视锥反应降低而S视锥反应增强。

文献综述共纳入10篇研究17例患者，总结出既往报道的NRL变异类型包括错义、移码、无义及终止密码子丢失变异，表型涵盖ESCS、clumped pigmentary retinal dystrophy（CPRD）及Leber先天性黑矽（LCA）。本研究首次将小眼畸形纳入NRL相关视网膜病变表型谱。

讨论

本研究拓展了NRL相关视网膜病变的基因型-表型关联。小眼畸形的新表型提示NRL可能通过影响视网膜细胞组成间接调控眼轴发育，或存在未知生长因子信号通路交互作用。患者视觉功能进展缓慢，影像学改变相对稳定，符合NRL相关视网膜病变的非快速进展特征。变异位点与蛋白功能域的关系分析表明，所有新型变异均导致蛋白功能丧失，与ESCS病理机制一致。

结论

研究报道了三个新型NRL致病性变异，首次提出小眼畸形可作为常染色体隐性NRL视网膜病变的扩展表型，为临床诊断与遗传咨询提供新依据。结果深化了对转录因子在眼发育多重角色的理解，强调了眼轴测量在遗传性视网膜疾病评估中的重要性。