FGFR1相关先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的病例报告及文献综述：新型缺失突变与临床表型分析

《Gynecological Endocrinology》：FGFR1-related congenital hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review

本综述报道了一个携带新型FGFR1基因缺失突变（c.263_264del）的中国先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）家系，通过全外显子测序（WES）和AlphaFold2蛋白结构预测揭示了该突变导致细胞外免疫球蛋白样结构域和酪氨酸激酶结构域（TKD）破坏。文献回顾显示FGFR1突变患者临床表现具有高度异质性（76%为男性），常伴有嗅觉异常（70%）和骨骼畸形（30%）。研究强调了寡基因效应和表观遗传调控在CHH发病机制中的作用，为精准诊疗提供了新视角。

　　

ABSTRACT

Objective

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一种罕见疾病，特征为青春期发育不全、不孕和促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏，与50多个基因突变相关。本研究旨在对中国CHH家系进行病因学分析，并总结已报道类似病例的临床表现和遗传学改变。

Methods

采用全外显子测序（WES）鉴定先证者的分子病因，通过生物信息学工具分析变异致病性。使用关键词"FGFR1""CHH"和"Kallmann综合征（KS）"检索PubMed/MEDLINE数据库，总结具有相似临床特征和相关基因的报道病例。

Results

遗传学分析在一个表现为小阴茎和睾丸发育不良的中国家系中发现FGFR1基因（NM_023110.3: c.263_264del）新型可能致病性缺失突变。既往共报道38例CHH或KS病例。

Conclusion

本研究鉴定出导致CHH的新型FGFR1缺失变异，拓展了FGFR1突变谱。典型表现包括青春期延迟和多样化表型。CHH的基因型-表型相关性尚不明确，可能涉及寡基因效应和表观遗传调控。

Introduction

CHH是由于GnRH分泌不足导致的罕见疾病，全球发病率约为1-10/10万新生儿。GnRH神经元起源于鼻基板并迁移至前脑，该过程受多种因子调控。FGFR1作为跨膜受体，在GnRH神经元发育和迁移中起关键作用，其结构包含细胞外免疫球蛋白样结构域、酸性盒、跨膜区和细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）。

Methods

Case report

研究经重庆医科大学伦理委员会批准，获取所有参与者知情同意。病例资料来自重庆医科大学附属儿童医院病历系统。

Whole-exome sequencing (WES) and variants selected

使用Diagenode超声破碎仪提取基因组DNA，构建测序文库后通过Illumina HiSeq X Ten平台进行测序。使用GATK和ANNOVAR进行变异检测和注释。

Sanger sequencing

通过PCR扩增FGFR1基因第3外显子，产物纯化后进行Sanger测序验证。使用4Peaks软件读取结果并与NCBI数据库（NM_023110.3/NP_075598.2）比对。

Data analysis and Prediction

查询dbSNP、EXAC等数据库获取次要等位基因频率（MAF），使用SIFT、PolyPhen-2等软件预测变异致病性。通过SWISS-MODEL和AlphaFold2构建蛋白质模型，依据ACMG指南进行致病性分级。

Literature review

系统检索PubMed/MedLine数据库中FGFR1相关CHH/KS病例，提取临床表现和遗传学特征。性发育延迟依据Tanner分期评估。

Results

Case report

14岁男性患者因小阴茎和睾丸发育不良就诊，身高145cm（第0.2百分位），睾丸体积4ml，阴茎长度2cm。激素检测显示总睾酮<0.69nmol/L（参考值9.08-55.23），FSH 1.6mIU/L（参考值1.8-9.6）。其8岁弟弟表现相似特征伴隐睾症。先证者两年后随访显示身高增长至162cm，但仍无第二性征发育。

Genetic studies

WES发现先证者、弟弟和母亲携带新型FGFR1杂合缺失突变（c.263_264del），该突变导致第88位缬氨酸变为丙氨酸并引发移码（p.Val88Alafs*22），使蛋白质提前终止于第109位。该变异位于细胞外Ig样结构域，破坏β-折叠结构，经ACMG标准判定为"可能致病"。

Literature review

共纳入38例FGFR1致病突变患者，男性占比76%（22/29）。65%诊断为KS，32%为CHH。突变分布于12个外显子，涉及细胞外Ig样结构域（13例）、信号肽区域（1例）和TKD区域（10例）。常见临床表现包括青春期延迟（15/16）、嗅觉异常（22/29）和嗅觉球发育不良（7/16）。30%患者存在身高不足，55%病例在10-20岁确诊。激素诱导治疗（睾酮、hCG+hMG、脉冲式GnRH）在10例患者中显示有效。

Discussion

FGFR1突变约占CHH患者的6%-10%，在伴手足畸形患者中升至88%。本研究发现的新型突变导致截短蛋白缺乏关键D2、D3结构域和TKD区域。第88位缬氨酸及其后59个氨基酸在哺乳动物中高度保守，提示该区域对FGFR1信号传导至关重要。

临床表现存在性别差异：男性肾异常（2.43% vs 0）和中线缺陷（11.81% vs 9.45%）发生率更高，女性更易出现寡基因变异（10% vs 4%）。同一家系中先证者兄弟表现CHH而母亲无症状，可能与X染色体基因（如KAL1/ANOS1）的修饰作用有关。

CHH涉及超过50个相关基因，FGF21信号缺陷（KLB突变）可导致胰岛素抵抗和肥胖表型。约20%患者存在寡基因遗传，FGFR1与IL17RD、HS6ST1等基因存在协同作用。环境因素和表观遗传调控也可能参与发病过程。

研究局限性包括家系信息不完整和样本量有限。未来需通过大样本队列评估基因变异对表型的影响，并开展功能实验验证致病机制。

Conclusion

本研究报道了中国CHH家系中新型FGFR1缺失突变，通过AlphaFold2蛋白预测揭示了结构破坏机制。家系分析显示表型存在可变表达性，文献综述强调了FGFR1突变相关的临床异质性和遗传复杂性。这些发现深化了对CHH发病机制的理解，为遗传咨询和个体化治疗提供了依据。