维奈克拉联合阿扎胞苷治疗新诊断急性髓系白血病的真实世界剂量效应分析：单中心回顾性研究

《Hemoglobin》：The efficacy of varying doses of venetoclax combined with azacitidine for newly diagnosed adult acute myeloid leukemia in real-world settings: a single-center retrospective analysis

本综述通过单中心回顾性分析，系统评估了维奈克拉（venetoclax）联合阿扎胞苷（azacitidine）在不同剂量方案下治疗新诊断急性髓系白血病（ndAML）患者的疗效差异。研究揭示标准剂量组与减量剂量组在初始复合完全缓解率（CRc）上无显著差异（66.7% vs 64.3%），但减量剂量组的中位无事件生存期（EFS）（7个月）和总生存期（OS）（12个月）显著缩短（P值分别为0.006和0.014），提示长期预后可能受剂量影响。同时验证了2024欧洲白血病网（ELN）风险分层在减量剂量组中的预后区分价值（OS的P=0.048），为临床个体化治疗提供了重要依据。

　　

引言

急性髓系白血病（AML）是一种以骨髓和外周血中未成熟髓系细胞增殖为特征的异质性肿瘤，会导致正常造血功能受损。强化化疗一直是适合诱导治疗的新诊断AML（ndAML）患者的标准方案，但老年患者和合并症患者通常无法耐受这种强化治疗，因此AML领域仍存在未满足的治疗需求。BCL2靶向疗法在慢性淋巴细胞白血病中的成功应用，促进了BCL-2抑制剂在AML中的研究，临床前研究证实BCL2在AML中具有促生存功能。2018年，基于一项1b期研究结果，高选择性口服BCL-2抑制剂维奈克拉（venetoclax）联合去甲基化药物阿扎胞苷（azacitidine）被批准用于不适合强化化疗的ndAML患者。确认性3期研究VIALE-A显示，维奈克拉联合阿扎胞苷的完全缓解（CR）率和复合完全缓解（CRc）率均显著高于安慰剂联合阿扎胞苷组（CR率：36.7% vs 17.9%；CRc率：66.4% vs 28.3%）。中位随访20.5个月时，维奈克拉联合阿扎胞苷组的中位总生存期（OS）为14.7个月，优于安慰剂组的9.6个月。长期随访结果证实了CRc率和中位OS与之前报告的一致性，维奈克拉联合阿扎胞苷组的估计2年OS率为37.5%。

然而，在真实世界环境中，ndAML患者接受的维奈克拉剂量存在显著差异。这种剂量差异与患者年龄、基线健康状况、合并症、合并治疗及个体药物耐受性等多种因素密切相关。在某些情况下，为了优化患者耐受性，可能会优先选择低剂量维奈克拉。尽管如此，低剂量维奈克拉联合阿扎胞苷治疗ndAML的疗效存在多样性，且现有文献有限。因此，系统评估维奈克拉不同剂量联合阿扎胞苷对ndAML患者的疗效至关重要。本研究旨在严格评估这些方案在该人群中的疗效和结局，重点关注不同剂量方案在CRc率、EFS和OS方面的差异，并阐明这些发现与分子突变的关系，为医疗专业人员优化治疗策略提供临床相关见解。

方法

患者与样本

本研究纳入了2021年4月1日至2024年4月30日期间在南通大学附属医院治疗的64例成人ndAML患者。所有参与者均接受了维奈克拉和阿扎胞苷的诱导化疗。患者符合2022年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤分类标准。所有患者均根据《赫尔辛基宣言》签署书面知情同意书。

其中，36例患者接受标准剂量维奈克拉（第1天100 mg，第2天200 mg，第3-21天或第3-28天400 mg）联合阿扎胞苷（75 mg/m2，第1-7天）治疗。其余28例患者接受减量剂量维奈克拉（第1天100 mg，第2天200 mg，第3-21天或第3-28天200 mg或300 mg）联合阿扎胞苷（75 mg/m2，第1-7天）治疗。

选择减量剂量治疗的患者基于以下因素：12例伴有肺部感染，5例伴有肝肾功能不全，11例由于经济限制或个人偏好（包括2例年龄超过80岁）。疗效根据2022年ELN成人AML反应标准进行评估。完全缓解（CR）定义为：骨髓原始细胞<5%；无循环原始细胞或Auer小体原始细胞；无髓外疾病；绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0×10⁹/L；血小板计数≥100×10⁹/L。伴有部分血液学恢复的完全缓解（CRh）定义为：ANC≥0.5×10⁹/L且血小板计数≥50×10⁹/L，其他所有CR标准均符合。伴有不完全血液学恢复的完全缓解（CRi）定义为：除残留中性粒细胞减少症（<1.0×10⁹/L）或血小板减少症（<100×10⁹/L）外，所有CR标准均符合。复合完全缓解（CRc）定义为CR、CRh和CRi的总和。早期死亡（ED）定义为在治疗相关时间范围内（例如，开始治疗后30天和60内）的任何原因死亡。本研究方案经南通大学附属医院伦理委员会批准，批准号为[2020-L111]。

靶向下一代测序

从全骨髓抽吸物样本中提取基因组DNA，并使用靶向下一代测序（NGS）平台进行基于靶向聚合酶链反应（PCR）的测序，共评估222个基因。NGS分析的变异检测限为2%。

统计分析

连续变量的描述性统计采用中位数和四分位距（IQR），分类变量的描述性统计采用绝对频率和相对频率表示。患者亚组的比较采用Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验（视情况而定）。总生存期（OS）定义为从诊断到任何原因死亡或最后一次随访日期的时间。无事件生存期（EFS）定义为从诊断到疾病进展或任何原因死亡的时间。时间-事件变量的描述性统计采用中位数和95%置信区间（CI）。使用Kaplan-Meier法和log-rank检验估计生存概率。双侧P值<0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用IBM SPSS 26.0软件进行。

结果

ndAML患者诊断时的临床和实验室特征

本研究纳入的64例患者中，中位年龄为63岁（54-69岁），包括35名男性（54.7%）和29名女性（45.3%）。白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板的中位计数分别为1.6（0.80-3.60）×10⁹/L、0.72（0.13-2.35）×10⁹/L、78.50（73.00-91.75）g/dL和87.50（41.25-146.25）×10⁹/L。标准剂量组和减量剂量组之间无显著差异（P值分别为0.135、0.054、0.898、0.448）。骨髓原始细胞的中位百分比为62.25%（41.71-82.25），两组间无显著差异（P=0.520）。41例患者可获得细胞遗传学数据，其中18例（43.9%）为正常核型，23例（56.1%）为异常核型。接受标准剂量与减量剂量诱导化疗的患者在细胞遗传学分布上无显著差异。41例患者可获得分子突变数据，DNMT3A、NPM1、IDH1/2、TET2、FLT3-ITD、NRAS和CEBPA突变的发生率分别为29.3%（12/41）、22.0%（9/41）、24.4%（10/41）、22.0%（9/41）、19.5%（8/41）、19.5%（8/41）和17.1%（7/41）。根据2022年ELN风险分类，14例患者（34.1%）预后良好，8例患者（19.5%）预后中等，19例患者（46.3%）预后不良。接受标准剂量和减量剂量诱导化疗方案的患者在分子突变或风险分类方面无显著差异。

诱导化疗的缓解情况

在标准剂量组中，24例患者（66.7%）在一个周期诱导化疗后达到CR/CRh/CRi；在减量剂量组中，18例患者（64.3%）达到CR/CRh/CRi，两组间无统计学显著差异（P=1.00）。同样，两组的中位治疗周期数也无显著差异（P=0.534）。研究队列中未发生肿瘤溶解综合征（TLS），而文献报道的TLS发生率高达18%。两例患者发生早期死亡（每组各一例），均因肺部感染导致的呼吸衰竭。进一步研究了基因突变对CRc率的影响。值得注意的是，在标准剂量组中，DNMT3A突变携带者的CRc率显著低于DNMT3A野生型个体（6.7% vs 57.1%，P=0.021），而其他高频突变对CRc率无显著影响；同样，在减量剂量组中，高频基因突变对CRc率无明显影响。此外，根据2022年ELN定义的 favorable-risk、intermediate-risk 和 adverse-risk 类别，在标准剂量组和减量剂量组中，CRc率均无显著差异。

生存结局

在整个队列中，参与者至少接受了一个周期的维奈克拉和阿扎胞苷治疗，最多13个周期。中位随访时间为11个月（IQR 9.0-13.0）。截至最后一次随访，25例患者（39.1%）死亡，中位生存时间为17个月（IQR 3.1-30.2）。16例患者（25%）复发，中位复发时间为36.5个月（IQR 23.5-49.6）。在标准剂量组中，中位EFS和OS均未达到。相反，在减量剂量组中，中位EFS和OS分别为7个月（95% CI 7.1-24.6）和12个月（95% CI 11.8-32.0）。近期文献显示，真实世界研究中维奈克拉和阿扎胞苷治疗的中位OS在9.2至12.7个月之间，与本研究的部分发现一致。与标准剂量组（中位EFS未达到）相比，减量剂量组的中位EFS（未达到 vs 7个月，HR 0.35，95% CI 0.17-0.74，P=0.006）和中位OS（未达到 vs 12个月，HR 0.36，95% CI 0.16-0.82，P=0.014）显著缩短。这些发现表明，与接受标准剂量的患者相比，接受减量剂量诱导化疗的患者在观察随访期内可能经历更高的疾病进展或死亡风险。

2024年ELN根据遗传改变将接受去甲基化药物联合维奈克拉化疗的成人AML患者分为三个预后组： favorable-risk 组（TP53野生型，KRAS/NRAS野生型，FLT3-ITD阴性），intermediate-risk 组（FLT3-ITD阳性和/或KRAS突变和/或NRAS突变；TP53野生型），以及 adverse-risk 组（TP53突变）。在本队列中的验证显示，接受减量剂量维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的不同风险分类患者的中位OS存在显著差异（11个月 vs 26个月 vs 4个月，P=0.048），但中位EFS无差异（7个月 vs 7个月 vs 4个月，P=0.285）。同样，在整个队列和标准剂量组中，不同风险分类患者的OS和EFS均无差异。还观察到，在标准剂量组中，TET2突变患者的中位OS（6.75个月 vs 未达到，HR 813.3，95% CI 33.92-19500，P<0.001）和中位EFS（6.75个月 vs 未达到，HR 33.77，95% CI 2.91-392.7，P=0.005）显著低于TET2野生型患者。在减量剂量组中，携带ASXL1突变患者的中位OS显著低于ASXL1野生型对应者（4个月 vs 11个月，HR 0.36，95% CI 0.05-2.78，P=0.03），而ASXL1突变携带者与野生型患者的中位EFS无显著差异（4个月 vs 7个月，HR 0.57，95% CI 0.07-4.37，P=0.25）。此外，在减量剂量组中，IDH2突变患者的中位OS（4.5个月 vs 12个月，HR 0.38，95% CI 0.08-1.68，P=0.038）和EFS（2.5个月 vs 10个月，HR 0.25，95% CI 0.05-1.12，P=0.007）均显著短于IDH2野生型患者。

讨论

本研究在真实世界背景下，探讨了标准剂量与减量剂量维奈克拉联合阿扎胞苷用于成人ndAML患者诱导化疗的疗效和结局。分析显示，标准剂量组和减量剂量组在一个周期诱导化疗后的CRc率无显著差异，分别为66.7%和64.3%。VIALE-A研究显示，接受标准剂量维奈克拉联合阿扎胞苷的ndAML患者的CRc率为66.4%。Aiba的研究显示，8例接受阿扎胞苷联合14天维奈克拉方案的ndAML患者的CRc率为75%，而另一项研究发现，接受低剂量每周维奈克拉和阿扎胞苷作为一线治疗的患者的CRc率为63%（5/8）。研究还发现减量剂量组的中位EFS（P=0.006）和中位OS（P=0.014）显著缩短。这些发现表明，虽然两种剂量策略可能产生相当的初始缓解，但长期结局可能受到剂量减少的不利影响。

ELN遗传风险分类已广泛应用于临床实践和临床试验。近期验证2017年和2022年ELN风险分类在接受低强度方案的老年患者中的效果显示结果不佳，大多数个体被分类为 adverse risk，强调这些分类完全基于接受强化化疗患者的数据，并非旨在对接受低强度治疗选择的老年和/或不适合患者的预后进行分层。因此，2024年ELN为接受维奈克拉和阿扎胞苷治疗的成人AML患者建立了量身定制的风险分类。通过验证，观察到在整个队列和标准剂量组中，不同风险分层患者的EFS和OS无显著差异。相反，在减量剂量组内，OS存在显著差异，而EFS保持不变。因此，研究表明2024年ELN风险分类更适用于接受减量剂量维奈克拉和阿扎胞苷方案的成人ndAML患者。

在考察基因突变与疗效的关系时，发现标准剂量组中DNMT3A突变患者的CRc率显著低于DNMT3A野生型患者（P=0.021）。相反，高频基因突变在减量剂量组中对CRc率无显著影响。先前研究表明，DNMT3A突变在具有中等风险细胞遗传学特征的 de novo AML患者中高度复发，并且与不良结局独立相关。Narayanan及其同事确定，诊断时具有高DNMT3A变异等位基因频率（VAF）≥44%的患者，其中位EFS（14.1个月 vs 56.8个月）和OS（18.3个月 vs 未达到）显著短于低DNMT3A VAF患者。研究结果与上述结论不一致。观察到DNMT3A突变与标准剂量下较低的CR率相关，但不影响EFS和OS，而TET2突变与缩短的EFS和OS相关。Gadzik等人报道的结果表明TET2突变不影响年轻成人AML患者的治疗反应和生存，而Metzeler等人的结果提示TET2突变与细胞遗传学正常的 favorable-risk AML患者较短的EFS和较低的CR率相关。这些发现突显了TET2突变可能基于患者特征和遗传背景产生不同的效应。此外，在低剂量组中，发现ASXL1和IDH2突变与不良预后结局相关。先前研究表明ASXL1突变通常与更侵袭性的AML形式相关，导致更高的复发率和对常规疗法的反应减弱，这些突变即使发生在 de novo AML中，也与先前患有骨髓增生异常肿瘤或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤的AML高度相关。类似地，IDH2突变与白血病细胞内代谢改变有关，这可能有助于治疗耐药性并使治疗策略复杂化。然而，Chotirat等人的研究数据未能支持IDH突变的预后相关性，尽管这些代谢基因的改变在白血病发展中可能具有重要作用。治疗剂量的差异和伴随突变可能导致研究结果与历史文献之间的差异。总之，携带这些特定遗传改变的患者可能经历较低的疾病缓解率、较高的疾病进展风险以及较差的OS。必须强调，治疗方案中的剂量也是影响患者结局的关键因素。

尽管当前研究揭示了临床实践中的突出问题，但它存在局限性。首先，本研究受限于样本量小和异质性，特别是NGS数据不足，这对于验证2024年ELN风险分类至关重要。其次，这项研究是一项单中心回顾性研究。这种设计固有地限制了分析病例的多样性，并可能引入与特定机构实践或患者群体相关的偏见，这些群体可能无法代表更广泛的临床环境。这些因素共同强调了未来需要进行多中心、前瞻性、更大队列和标准化方案的研究，以提高结果在临床实践中的可靠性和适用性。