西班牙极高危患者中非他汀类降脂疗法联合他汀实现LDL-C达标的经济学评价：基于蒙特卡洛模拟的成本效果分析

《Journal of Medical Economics》：Cost-effectiveness of non-statin lipid-lowering therapies as an add-on to statins for achieving low-density lipoprotein cholesterol therapeutic targets in very high-risk patients in the Spanish setting

本综述基于蒙特卡洛模拟，评估了在西班牙医疗背景下，对于接受他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍不达标的极高危心血管病患者，加用不同非他汀类降脂疗法（LLT）的成本效果。研究显示，PCSK9抑制剂（如Evolocumab 140 mg Q2W和Alirocumab 150 mg Q2W）在实现2019/2025 ESC/EAS指南设定的LDL-C目标（<55 mg/dL且较基线降低≥50%）方面最具成本效益，而Inclisiran及Bempedoic acid方案效果相对有限。该分析为优化西班牙血脂管理策略及医疗资源分配提供了重要的经济学依据。

　　

引言

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致发病和死亡的主要原因，给医疗系统和经济带来了沉重负担。在西班牙，CVD占据了死亡和住院病例的很大比例，这凸显了采取有效预防和管理策略的迫切性。大量流行病学、孟德尔随机化和随机临床试验一致证明，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的绝对变化与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之间存在对数线性关系。2019年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的血脂异常管理指南建议，对于心血管风险极高的患者（例如，有明确ASCVD证据的二级预防患者），LDL-C水平应低于55 mg/dL（1.4 mmol/L），并且较基线水平降低至少50%。这一目标在2025年的ESC/EAS指南更新中保持不变。

目前，标准的口服降脂疗法（LLT）是他汀类药物，单独使用或与依折麦布联合使用，通常有效且安全。然而，在临床实践中，使用最大耐受剂量的标准疗法通常不足以达到治疗目标。对于这类患者，2019/2025 ESC/EAS指南建议考虑加用新型药物，例如前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。这些疗法拥有坚实的临床证据，支持其持续显著降低LDL-C水平和心血管事件风险，且安全性良好。此外，小干扰RNA药物英克立生（Inclisiran）和ATP柠檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸（Bempedoic acid）也在近年出现。

在西班牙，降脂疗法的报销政策考虑了疗法的有效性和安全性，同时也评估其预算影响，以维持医疗系统的可持续性。对于PCSK9抑制剂和英克立生，西班牙的报销标准限制其用于接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C水平仍高于100 mg/dL（2.6 mmol/L）的原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常和/或确诊CVD的患者，或他汀类药物禁忌或不耐受的情况。真实世界证据表明，在西班牙，有18%至27%的CVD患者符合这些标准，有资格接受非他汀类疗法。然而，估计只有1%至3.4%的这类患者实际接受了PCSK9抑制剂治疗。导致这一差距的原因包括患者治疗依从性、附加疗法的使用不当、医院用药政策或协议、临床惰性以及非他汀类降脂疗法的高昂年费用。因此，成本效果分析成为了客观评估非他汀疗法和支持降脂疗法决策过程的有用工具。

本研究旨在基于相对疗效和西班牙当前年度治疗成本，评估非他汀类降脂疗法在极高心血管风险患者中的成本效果。研究将根据实现2019/2025 ESC/EAS指南LDL-C目标的成本来比较不同方案。

方法

研究进行了经济学评估，比较目前欧洲药品管理局（EMA）批准的非他汀类降脂疗法的成本效果。该成本效果分析侧重于模拟患者达到2019/2025 ESC/EAS指南治疗目标的比例以及相关的年度治疗成本。

蒙特卡洛模拟 – 研究队列

研究使用蒙特卡洛模拟生成了一个包含2000名二级预防患者的假设队列。该研究队列基于一项西班牙回顾性研究的结果，该研究纳入了接受标准降脂治疗（主要是他汀类药物）的ASCVD患者。源观察性研究包含了IQVIA西班牙电子病历门诊数据库（2014–2020年）中的9,516名患者。源人群的平均年龄为67.7岁（标准差[SD]为12.5），63.9%为男性，41.3%肥胖。主要病史包括心肌梗死（28.5%）、缺血性卒中（18.7%）、外周动脉疾病（29.3%）、高血压（47.0%）和伴有器官损害的糖尿病（2型）（<1%）。他们的平均LDL-C为117.3 mg/dL（SD 38.8）。基线LDL-C水平被假定服从对数正态分布。

由于基线LDL-C水平较高的患者比水平较低的患者更难达到目标，因此在合理的基线水平范围内，目标达成率的下降是渐进的。在所考虑的分布中，各疗法的相对排名将保持不变，这也是我们进行比较性成本效果分析的主要目的。将我们的假设锚定在当代西班牙数据上，支持了所用基线值的合理性。因此，认为没有必要对基线LDL-C水平进行敏感性分析。

根据西班牙对PCSK9抑制剂疗法和英克立生的报销标准，研究仅考虑研究队列中LDL-C高于西班牙报销阈值（LDL-C水平 >100 mg/dL）的患者。为了捕捉真实世界患者层面LDL-C数据的异质性，选择了蒙特卡洛模拟。通过模拟基线水平的完整分布，可以更准确地估计在考虑当前西班牙阈值（LDL-C >100 mg/dL，即高效降脂疗法在西班牙获得报销的条件）下将被有效治疗的患者比例。

有效性结局

对于有效性结局，研究估算了每种研究的非他汀类降脂疗法有效治疗的患者百分比，即研究队列中达到2019/2025 ESC/EAS指南对极高危患者设定的LDL-C目标的患者比例。由于缺乏非他汀类降脂疗法的头对头比较试验数据，研究采用了Toth等人最近发表的网络meta分析（NMA）的LDL-C降低结果，该分析包含了48项在最大耐受他汀治疗基础上加用非他汀类降脂疗法（包括他汀不耐受患者）的随机对照试验。评估的疗法包括：依洛尤单抗（Evolocumab）140 mg每两周（Q2W）/420 mg每月一次（QM）；阿利西尤单抗（Alirocumab）75 mg Q2W、150 mg Q2W和300 mg QM；英克立生（Inclisiran）300 mg每三个月（Q3M）至每六个月（Q6M）；以及贝派地酸（Bempedoic acid）180 mg每日一次（QD），单独使用或与依折麦布10 mg QD固定剂量组合。NMA的主要结局是第12周时，与安慰剂相比，降脂疗法引起的LDL-C相对于基线百分比变化的平均差异。表1显示了在包含接受中高强度他汀背景治疗的患者的38项试验亚组中的NMA结果。在分析中，这些LDL-C降低被认为在长期内得以维持，并且被建模为固定的相对降低。

基于这些疗效结果，研究模拟了研究队列中每位假设患者在接受每种研究疗法后的LDL-C水平，确定性应用了LDL-C相对降低率。进而，估算了每种治疗方案有效治疗的患者百分比。在基础案例分析中，这被定义为研究队列中达到2019/2025 ESC/EAS指南对极高心血管风险患者设定的目标（即LDL-C水平低于55 mg/dL且较基线LDL-C水平降低至少50%）的患者比例。通过模拟使用每种疗法疗效范围的平均值及上下界（95%置信区间[CI]）的有效治疗患者百分比，探讨了治疗反应的异质性。

成本估算

成本是从西班牙国家卫生系统的角度进行估算的，仅考虑直接药物成本。其他直接成本（如住院和门诊就诊）和间接成本（如生产力损失）被排除在外。研究疗法的成本是根据各自产品特性摘要中描述的用法用量以及西班牙药剂师学会在线BOT PLUS资源（2024年欧元）的通知价格估算的。考虑了西班牙皇家法令08/2010规定的7.5%强制性折扣。由于依洛尤单抗420 mg QM剂量目前未在西班牙分销，且两种依洛尤单抗剂量（140 mg Q2W和420 mg QM）在ASCVD患者中临床等效，因此分析中仅包含140 mg Q2W剂量。

分析在以下时间范围内进行，因为其中一种评估的降脂疗法（英克立生）在第一年有诱导剂量：第一年、第二年、前两年平均和前五年平均。尽管高胆固醇血症是慢性疾病，并且假定研究疗法为终身使用，但目前尚无超长期随访研究评估其在临床实践中的依从性和持续性。一项在西班牙家族性高胆固醇血症患者中进行的为期5年的研究报告了PCSK9抑制剂的持续使用率为96%（中位随访时间3.7年）。因此，认为5年的时间范围是合适的。

成本效果评估

成本效果结果以每种研究疗法和方案有效治疗每位患者的成本表示，定义为使一名患者达到临床目标相关的成本。计算公式为：年度治疗成本 / 有效治疗患者百分比。如果有效性结局为0，则相应的成本效果比无法估算，在表格和图中以不可估算表示。

依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W在NMA中显示出相似的LDL-C降低疗效。因此，进行成本最小化研究足以比较两者。然而，当与其他研究疗法比较时，情况则不同，因为其他疗法的95% CI相关结果与最有效疗法的结果不重叠，这证明了进行此项成本效果研究的必要性。

预算影响分析

研究估算了10万欧元总预算的预算影响分析，旨在通过将这笔预算分配给所研究的降脂疗法，比较可实现的的有效治疗患者总数。使用该预算有效治疗的患者数计算公式为：100,000欧元 / 有效治疗每位患者的成本。

亚组分析

研究还模拟了心血管风险极高患者的亚组分析。该亚组分析将每种治疗有效治疗的患者百分比定义为，研究队列中达到2019/2025 ESC/EAS指南对在服用最大耐受剂量他汀治疗期间2年内发生第二次血管事件（不一定与第一次事件类型相同）的ASCVD患者设定的目标（目标：LDL-C水平低于40 mg/dL）的患者比例。由于回顾性研究和NMA均未描述在2年内发生第二次血管事件的患者中的结果，因此在亚组分析中使用了相同的模拟研究队列和非他汀类降脂疗法的相对疗效。

结果

基础案例分析

基础案例模拟的结果显示在表2中。在最大耐受他汀治疗基础上加用依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W， consistently是降低LDL-C最有效的非他汀方案。在基线LDL-C超过100 mg/dL的模拟二级预防患者中，分别有80%和70%的患者在依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W治疗后能够达到2019/2025 ESC/EAS指南目标。英克立生和其他研究剂量的阿利西尤单抗的结果较为一般，范围在33%到20%之间。

使用依洛尤单抗140 mg Q2W有效治疗每位患者的平均年成本为6200.1欧元，而阿利西尤单抗150 mg Q2W为7126.5欧元，阿利西尤单抗75 mg Q2W为15159.1欧元，阿利西尤单抗300 mg QM为19254.9欧元。由于假设疗效长期维持且用法用量稳定，这些疗法在所研究的时间场景下成本保持不变。对于英克立生300 mg（Q3M至Q6M），其密集的初始用药方案导致第一年每有效治疗患者的成本较高（31329.1欧元），高于后续时间场景。

最后，对于贝派地酸180 mg QD（单独或与依折麦布10 mg QD联合使用），基础案例模拟估计没有患者能够达到LDL-C目标。因此，其每有效治疗患者的成本无法估算，未包含在结果中。

预算影响分析

预算影响分析的结果显示在表3中。与之前的结果一致，依洛尤单抗140 mg Q2W产生了最多的有效治疗患者数，其次是阿利西尤单抗150 mg Q2W。相比之下，阿利西尤单抗75 mg Q2W或300 mg QM以及英克立生300 mg（Q3M至Q6M）产生的平均有效治疗患者数最多可减少四倍。

亚组分析

心血管风险极高患者亚组分析的结果显示在表4中。除依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W外，所有研究疗法的有效治疗患者比例均为0%。因此，依洛尤单抗140 mg Q2W每有效治疗患者的成本为16666.4欧元，阿利西尤单抗150 mg Q2W为52543.1欧元，其他降脂疗法则无法估算。在10万欧元的理论预算下，使用依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W可分别有效治疗6名和2名患者。

讨论

据我们所知，这是第一项在西班牙2019/2025 ESC/EAS血脂异常管理指南背景下，评估对于经优化他汀治疗后LDL-C水平仍高于报销阈值的二级预防患者，加用非他汀类降脂疗法成本效果的研究。

在我们的模拟中，对于LDL-C超过100 mg/dL的二级预防患者，在背景他汀治疗基础上加用依洛尤单抗140 mg Q2W，实现了最高比例的患者达到2019/2025 ESC/EAS目标（80%），并且相关的每名有效治疗患者的平均成本最低（6200.1欧元）。阿利西尤单抗150 mg Q2W治疗产生了相似的结果（分别为70%和7126.5欧元），但在预算影响分析中，依洛尤单抗可有效治疗16名患者，而阿利西尤单抗为14名。阿利西尤单抗75 mg Q2W/300 mg QM和英克立生300 mg（Q3M至Q6M）的结果显著不同，与其他两种疗法相比，成本效果层级较低。贝派地酸（单独或与依折麦布联合使用）对LDL-C水平的 modest 效应，也在我们的模拟中观察到。相关的西班牙药品管理局指南仅推荐其作为PCSK9抑制剂不适用时的三线治疗。此外，对于需要LDL-C降低>20%的患者，该指南建议在评估患者临床情况后，考虑使用PCSK9抑制剂或英克立生而非贝派地酸。我们的成本效果结果与先前关于PCSK9抑制剂的研究结果一致，这些研究已证明其在高风险心血管患者中具有一致的成本效果，尤其是依洛尤单抗和阿利西尤单抗。

此外，在心血管风险极高患者的亚组分析中，结果与主要分析一致，只有依洛尤单抗140 mg Q2W和阿利西尤单抗150 mg Q2W能够达到推荐的临床目标。

ASCVD的临床负担在西班牙仍然很高，其二级预防存在显著的未满足需求。最近一项研究报告称，在临床实践中接受优化口服降脂治疗的ASCVD患者中，仅有17.9%达到了2019/2025 ESC/EAS目标，而另有17.9%的患者LDL-C水平仍高于100 mg/dL（PCSK9抑制剂使用的报销阈值），可能受益于更有效的降脂疗法。值得注意的是，估计有64.2%的患者正在接受降脂治疗但未达到临床目标，并且由于基线LDL-C报销标准的原因，没有资格接受更有效的降脂疗法。这一显著比例的患者面临第二次ASCVD事件的风险增加，而这种风险可以通过控制LDL-C水平以达到推荐的临床目标来改变。我们的研究目标是为临床实践中的决策提供有用的参考。血脂异常管理指南不断发展，LDL-C目标越来越低，旨在减少残余心血管风险，以改善患者结局并降低相关的临床和经济负担。要实现这些新目标，相当一部分具有显著心血管风险的患者需要更强效的治疗。然而，这些治疗较高的成本很可能成为其在临床实践中使用的障碍。通过弥合临床有效性和经济考量之间的差距，该成本效果模型旨在优化西班牙的血脂管理策略。它提供了基于证据的见解，以支持明智的决策，最终有助于实现更高效、更有效的心血管护理，在患者结局与医疗系统可持续性之间取得平衡。

该分析确实存在一些局限性。我们研究中使用的疗效假设来源于NMA，该NMA包含了不同设计、针对尽管接受他汀背景治疗仍需要降脂治疗的高脂血症患者的不同试验。该场景不仅包括ASCVD患者的试验，也包括家族性或非家族性高胆固醇血症患者的试验。尽管如此，家族性高胆固醇血症患者使用非他汀类降脂疗法报告的LDL-C降低数值与高脂血症患者（无论有无ASCVD病史）报告的数值相似。这反映在NMA的两项敏感性分析结果与我们研究中包含的结果相似，一项排除了涉及家族性高胆固醇血症患者的8项试验，另一项包含了主要纳入ASCVD患者群体的17项试验。然而，尚不清楚这些敏感性分析中选择的试验是否仅包括接受他汀背景治疗的患者。因此，我们选择了与我们分析相一致的NMA场景，以符合所研究疗法的批准适应症和西班牙报销标准。所包含的场景使我们能够模拟这些疗法在加用于最大耐受他汀时的比较有效性。值得注意的是，由于缺乏报告数据，目前无法使用头对头随机临床试验的疗效结果，这使得NMA成为成本效果分析最可靠的数据来源。

此外，我们在基础案例和亚组分析中使用了相同的假设研究队列。我们的队列是基于一项针对ASCVD患者的回顾性研究生成的，但该回顾性研究未描述在2年内发生第二次血管事件的亚人群的LDL-C数据。我们预期两个人群之间的任何差异都很小，但未在文献中找到包含此信息的已发表研究。

另外，我们的调查仅考虑了直接药物成本。此外，所有分析均考虑了西班牙的通知价格，未考虑任何商业机密价格折扣，这与西班牙当前的实际背景可能存在偏差。最后，由于缺乏相关报告数据，所研究的场景假设患者对疗法完全依从和持续使用。

结论

在我们的模拟研究中，与其他降脂疗法相比，依洛尤单抗140 mg Q2W在实现2019/2025 ESC/EAS LDL-C目标方面，呈现出与阿利西尤单抗150 mg Q2W相似或更优的成本效果。依洛尤单抗140 mg Q2W获得了最高的达标患者比例（80%）和最低的每名有效治疗患者的平均成本（6200.1欧元）。这些发现为血脂异常治疗选择的临床决策提供了有价值的见解，应对了ASCVD二级预防中持续存在的未满足需求的挑战。