索马鲁肽2.4毫克皮下注射在英格兰肥胖合并糖尿病前期患者中的成本效益分析

《Journal of Medical Economics》：The cost-effectiveness of subcutaneous semaglutide 2.4mg in the management of people living with obesity and prediabetes in England

本研究基于STEP-10试验数据，评估了在饮食与运动（D&E）基础上，加用每周一次皮下注射索马鲁肽（2.4mg）对比单用D&E，在英格兰肥胖（PwO）合并糖尿病前期患者中的成本效益。分析采用核心肥胖模型（COM），结果显示索马鲁肽方案可显著逆转糖尿病前期（80.2% vs 11.8%）、降低BMI（13.9% vs 2.7%），并获得1.105个质量调整生命年（QALY），增量成本效果比（ICER）为17,547英镑/QALY，低于NICE的支付意愿阈值（20,000英镑/QALY），表明其具有成本效益。

　　

Abstract

Background

糖尿病前期和2型糖尿病（T2D）在肥胖（PwO）人群中更为普遍。T2D和肥胖会增加心血管疾病的风险。在STEP临床开发项目中，每周一次皮下注射索马鲁肽（2.4mg）可使体重减轻10-15%，并在约80%的患者中逆转糖尿病前期。本研究旨在基于STEP-10试验，评估在英格兰肥胖合并糖尿病前期患者中，索马鲁肽联合饮食与运动（D&E）与单用D&E相比的成本效益。

Methods

已发表的核心肥胖模型（Core Obesity Model, COM）填充了STEP-10试验的基线特征和治疗效果数据。本研究评估了52周时糖尿病前期的逆转情况。基线年龄和体重指数（BMI）分别为53（标准差SD:11）岁和40.1（6.9）kg/m²。52周时，索马鲁肽联合D&E和单用D&E分别使80%和12%的患者糖尿病前期逆转，并使BMI分别降低13.9%和2.7%。分析采用英国国家健康体系（NHS）的视角，对成本和结果应用3.5%的年贴现率。评估了多个亚组：不同基线BMI、合并症数量、糖尿病前期比例和不同治疗持续时间。对20周后体重减轻≥5%的个体（应答者）进行了单独分析。

Results

基础案例分析中的治疗持续时间为20年。使用索马鲁肽可额外获得1.105个QALY，增加的成本为19,391英镑。得出的增量成本效果比（ICER）为17,547英镑/QALY。索马鲁肽治疗使预期寿命延长1.68年。治疗持续时间在1年（根据STEP 10试验）至终身之间变化时，ICER范围为7,152至17,695英镑/QALY。不同亚组的结果没有显著差异。概率敏感性分析表明，在支付意愿阈值为20,000英镑/QALY时，索马鲁肽具有成本效益的概率为90%。

Conclusion

基于STEP-10试验的结果，索马鲁肽是英格兰肥胖合并糖尿病前期患者的一种成本效益较高的治疗选择。

Introduction

肥胖会增加患糖尿病前期和2型糖尿病（T2D）的风险。超过80%的糖尿病前期个体患有肥胖或超重。糖尿病前期是正常糖耐量（NGT）和T2D之间的中间阶段。若不进行干预或适当管理，糖尿病前期患T2D的风险会增加70%。

不同卫生机构设定的糖尿病前期定义标准各异。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）应用不同的标准。NICE将糖尿病前期定义为HbA1c为42–47 mmol/mol (6.0–6.4%)，餐后2小时血糖为7.8–11.0 mmol/L (140-198 mg/dL)或空腹血糖为6.1–6.9 mmol/L (109.8-124.2 mg/dL)；而ADA使用HbA1c为39-47 mmol/mol (5.7-6.4%)，餐后2小时血糖为7.8–11.0 mmol/L (140-198 mg/dL)或空腹血糖为5.6-6.9 mmol/L (10.8-124.2 mg/dL)；WHO使用餐后2小时血糖为7.8–11.0 mmol/L (140-198 mg/dL)或空腹血糖为6.1–6.9 mmol/L (109.8-124.2 mg/dL)。

糖尿病前期和糖尿病都会增加大血管和微血管疾病以及死亡风险。将糖尿病前期逆转至NGT与长期降低糖尿病及其相关并发症的发生风险相关。针对肥胖合并糖尿病前期个体的临床试验表明，与单用D&E相比，每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合D&E可显著逆转糖尿病前期。

索马鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）。通过与GLP-1受体结合，索马鲁肽增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰高血糖素释放，从而降低血糖。它还延缓胃排空，导致食欲减退。索马鲁肽还与下丘脑通路相互作用，减少饥饿感并增强饱腹感。

在STEP 10研究中，接受皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合D&E治疗的个体中，超过80%逆转为正常血糖，而单用D&E的个体中这一比例仅为12%。

在推荐治疗方案时，除了疗效，医疗支付方还会考虑特定干预是否物有所值。本研究旨在评估在管理肥胖合并糖尿病前期个体时，每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合D&E对比单用D&E的成本效益。案例国家为英格兰。

Methodology

核心肥胖模型

使用核心肥胖模型（COM）版本27进行成本效益分析。COM是一个非产品特定的、成熟且经过验证的马尔可夫队列模型，用于评估肥胖症的不同管理方案。它已被用于预测索马鲁肽2.4 mg在多种情况下的成本效益。COM的详细描述和功能已有详述。

在COM中，预测了体重相关并发症。这些并发症包括：2型糖尿病（T2D）的发生、心肌梗死（MI）、不稳定型心绞痛、卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）、心力衰竭住院、睡眠呼吸暂停、结肠癌、绝经后乳腺癌和子宫内膜癌以及膝关节置换术。发生这些并发症的风险取决于年龄、体重指数（BMI）、血糖状态（分类）、血压和血脂谱。这些风险因素是COM中应用的不同风险方程或转移概率的驱动因素。模型结构如图所示。

糖尿病的发生通过QDiabetes风险方程预测。该风险方程包含多个风险因素，但本分析中两种比较方案之间仅有两个因素不同：BMI和HbA1c。在模型中，假设正常糖耐量（NGT）个体和糖尿病前期个体的HbA1c水平不同（NGT：37 mmol/mol – 5.5%；糖尿病前期：42 mmol/mol – 6.0%）。一旦发生糖尿病，假设HbA1c随时间保持恒定（58 mmol/mol – 7.5%）。在NGT、糖尿病前期和糖尿病状态下，HbA1c不随时间进展。由于患者可能发生糖尿病，考虑到马尔可夫队列模型的性质，每个周期都包含随时间进展的状态将需要过多的健康状态。

选择了COM中可用且包含BMI和糖尿病状态作为风险因素的心血管疾病（CVD）风险方程。为了预测首次CVD事件，对于有无糖尿病的个体，均选择了QRisk3和Framingham（基于诊室的版本，使用BMI代替血脂作为风险因素）方程。由于缺乏该人群的特定风险方程，糖尿病前期个体的CVD事件风险被保守地假设为与NGT患者相同。

对于无糖尿病患者的复发性CVD事件，风险方程基于SELECT试验开发。对于糖尿病患者，应用UKPDS82方程。后者不包含BMI作为风险因素。

对于睡眠呼吸暂停、结肠癌、绝经后乳腺癌和子宫内膜癌以及膝关节置换术的预测，使用了COM的默认方程。

COM中的周期长度第一年为3个月，之后为1年。

基线特征

STEP 10试验纳入的个体年龄为18岁或以上，BMI为30 kg/m²或更高，且根据英国NICE标准患有糖尿病前期。值得注意的是，在筛选和研究纳入之间，14%的个体逆转为NGT，1%发展为T2D。

患者接受每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg和D&E或安慰剂和D&E治疗。注射由患者或其护理人员进行。每次访视时，由营养师或类似合格医疗专业人员提供个体化饮食和身体活动咨询。

基础案例队列（BMI ≥30 kg/m²且糖尿病前期）的基线特征来自STEP 10试验。平均年龄为53岁，71%为女性，起始BMI为40.1 kg/m²。应用于COM的基线特征见图2：基础案例的单向敏感性分析结果。

为获得本分析研究的亚人群（BMI ≥35 kg/m²、BMI ≥ 30 kg/m² + ≥ 1种额外合并症、BMI ≥ 35 kg/m² + ≥2种额外合并症、BMI ≥35 kg/m²且CVD高风险、第20周时体重减轻≥5%）的基线特征，进行了事后分析。

疗效数据

索马鲁肽2.4 mg联合D&E对比单用D&E对BMI、收缩压（SBP）和血脂的影响来自STEP 10试验。使用了治疗策略估计值（treatment policy estimand）的结果。治疗策略估计值是传统的意向性治疗分析，无论治疗中断、随机分配治疗的剂量减少、或其他降糖药物或体重管理疗法（例如，体重管理药物、减肥手术）的启动如何，均评估效果。52周时，索马鲁肽2.4 mg联合D&E与单用D&E相比，BMI分别降低13.9%和2.7%，糖尿病前期逆转率分别为80.2%和11.8%。完整研究人群的疗效结果见表2。亚人群结果见补充表2。

在治疗期间，第一年的治疗效果得以维持（BMI在1年后保持恒定）。治疗停止后，所有风险因素包括BMI将在接下来的3年内恢复到基线水平，之后BMI遵循自然进展。

此外，分析中包含了不良事件。索马鲁肽2.4 mg联合D&E导致胃肠道不良事件比单用D&E多3.03%。

死亡率

英国特定年龄和性别的全因死亡率经过校正，排除了模型中包含的并发症（冠状动脉疾病、脑血管疾病、癌症、糖尿病）相关死亡率。

急性事件如MI、卒中、不稳定型心绞痛和膝关节置换术也应用了病例死亡率。长期死亡率归因于处于急性冠脉综合征（ACS）后、卒中后和癌症健康状态的患者。

此外，使用特定的风险比，根据较高的BMI水平对死亡率进行了调整。

成本投入

考虑了英国国家健康体系（NHS）和个人社会服务（PSS）的视角。应用的单位成本见补充材料中的补充表3，来源于最近一项使用COM的英国分析。成本计算年份为2021年。使用了英国药品目录价格。

效用

基线效用值取决于BMI水平、性别和年龄，并且是英国特定的。从基线效用中减去了事件和健康状态相关的负效用。它们来源于Sandhu等人已发表的工作。负效用可在补充材料的表4中查阅。

分析

选择的时间范围为40年。对于起始年龄为53岁的个体，这可以认为是终身时间范围。

对成本和健康结果应用了3.5%的年贴现率。

基础案例中的治疗持续时间设定为20年。由于STEP 10中的治疗持续时间为1年，这被视为与其他治疗持续时间（2、5、10和40年）并列的一种情景分析。

由于案例国家是英格兰，基础案例中应用了QRisk3，情景分析中应用了Framingham方程。

研究了几个亚人群：1）基线BMI较高者；2）合并症较多者；3）仅体重减轻≥5%的个体。对于后者，假设只有那些在第20周时体重减轻≥5%的个体继续使用索马鲁肽2.4 mg。在完整队列中，81.2%的人达到了≥5%的体重下降。那些体重未减轻5%的个体被假设具有与接受D&E治疗的患者相同的体重减轻效果。同时假设索马鲁肽治疗在第20周终止。

一项情景分析使用了STEP 1试验数据，42%的个体在研究开始时患有糖尿病前期。在D&E组中，观察到糖尿病前期逆转率为39.5%，而STEP 10中为11.7%。最后，在一种情景中未包含发生体重相关癌症的风险。

对基础案例（20年治疗持续时间）进行了单向敏感性分析（OWSA）和概率敏感性分析（PSA）。在OWSA中，输入参数（包括成本和效用）增加和减少了20%。在PSA中，使用平均值周围的标准误（SE）抽取了1000个随机样本，并考虑了适当的分布。

敏感性分析的结果以龙卷风图、成本效果平面图和可接受曲线报告。

Results

基础案例

与单用D&E相比，使用每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg和D&E治疗肥胖合并糖尿病前期个体20年，可使预期寿命延长1.68年（未贴现）。它使心血管事件数量相对减少8%，心力衰竭住院和全膝关节置换术的数量也相应减少。更重要的是，它还减少了患有糖尿病和其他并发症的时间。

在20年时间范围内，使用索马鲁肽2.4 mg的总成本几乎是D&E总成本的两倍（42,849英镑 vs 23,458英镑；差值：19,391英镑），但相比单用D&E，获得了1.105个QALY。得出的ICER为17,547英镑/QALY，低于NICE应用的20,000英镑/QALY的支付意愿（WTP）阈值。

情景分析

不同情景分析的结果见表5。

将治疗持续时间在1年至40年之间改变，使得ICER在7,152英镑/QALY至17,695英镑/QALY之间变化。因此，ICER随着治疗持续时间的缩短而改善，但始终低于20,000英镑/QALY的WTP阈值。考虑的不同亚组的ICER变化不大。移除体重相关癌症的发生使ICER增加3,300英镑，达到高于20,000英镑/QALY的WTP阈值的水平。将STEP 10试验中测得的逆转至NGT的个体比例（11.7%）替换为STEP 1试验中检索到的值（39.5%），使ICER增加2,000英镑，但仍低于20,000英镑/QALY的WTP阈值。

OWSA显示贴现率是最敏感的因素（图2）。其他参数对结果影响很小。

PSA显示所有模拟结果都落在成本效果平面的东北象限（成本更高，QALY更高）（图3）。90%的模拟结果得出的ICER低于WTP阈值（图4）。

Discussion

在本分析中，评估了每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合D&E对比单用D&E在肥胖合并糖尿病前期个体中的成本效益。基础案例分析采用20年治疗持续时间，证明索马鲁肽2.4 mg在英格兰是一种具有成本效益的治疗方法。使用索马鲁肽可额外获得1.105个QALY，增加的成本为19,391英镑。得出的ICER为17,547英镑/QALY。索马鲁肽治疗使预期寿命延长1.68年。不同的情景分析和OWSA证实了研究结果的稳健性。PSA表明，基于NICE官方20,000英镑/QALY的WTP阈值，索马鲁肽具有成本效益的概率为90%。

核心肥胖模型的验证和局限性先前已有描述。因此，此处重点强调当前分析特有的局限性。

STEP 10试验的研究持续时间为52周。这个时间太短，无法观察到硬终点（如并发症风险和死亡率）的差异。需要使用与并发症和死亡率风险因素相关的替代研究终点及其随时间的变化，并将其应用于特定的风险预测方程。

这些风险方程是基于研究开始时具有特定风险特征的个体开发的，而不是基于这些风险因素随时间的变化。例如，BMI为40 kg/m²的个体患膝骨关节炎和全膝关节置换术的风险高于BMI为30 kg/m²的个体。然而，这并不意味着一个人BMI为40 kg/m²持续30年后，再将其降低到30 kg/m²会产生相同的风险降低。这些局限性同样适用于患癌症的风险。尽管如此，减肥手术后的长期随访显示可以降低患癌症的风险。一项移除体重减轻对患癌风险影响的情景分析表明，ICER略有增加，使其值略高于20,000英镑/QALY的WTP阈值。

同一研究表明，减轻体重和逆转糖尿病前期倾向于延迟糖尿病的发生。众所周知，T2D患者发生CVD的风险更高。延迟糖尿病的发生和降低CVD风险是立即可见的。这种CVD风险的立即降低也与降低血压和胆固醇水平有关，这是体重减轻的其他效应。体重减轻对BMI、血脂水平、血压和血糖状态的影响是当前建模工作的基石。

鉴于STEP 10试验的时间范围较短（52周），需要假设风险因素随时间如何演变。在这项工作中，假设只要继续治疗，风险因素就保持不变。一旦治疗停止或中断，应用了恢复到基线值的“追赶”效应。

对于糖尿病前期逆转，假设如果继续治疗，逆转为NGT的个体不会回到糖尿病前期状态。然而，这并不能阻止呈现NGT的个体发展为T2D。该模型使用QDiabetes方程预测T2D的发生，该方程仍然认为NGT个体有患T2D的风险——尽管风险低于糖尿病前期个体。

如果发生糖尿病，假设HbA1c为7.5%，并且该HbA1c值在剩余时间范围内保持不变。在该队列模型中，技术上无法使HbA1c取决于糖尿病病程而不创建40个隧道状态，这反过来会增加模型的运行时间。7.5%的HbA1c水平是英格兰的HbA1c目标值，并得到了参与模型开发的专家内分泌学家的认可。

只要继续治疗风险因素就保持不变的假设可能会受到质疑。另一方面，如果治疗不再有效，患者或其医生停止治疗似乎是合理的。

本文的目的是进行索马鲁肽2.4 mg联合D&E与单用D&E的头对头比较。因此，没有预设后续治疗方案。在实际实践中，一部分患者会接受减肥手术。然而，估计年龄超过53岁、有合并症的患者中，考虑到英格兰的等候名单，每年的百分比是具有挑战性的。此外，未来几年将有几款肥胖治疗药物进入市场，这使得持续20年（尤其是单用D&E）的治疗不太可能。

为了测试改变治疗持续时间的影响，进行了几项情景分析（见表5）。治疗持续时间越短，索马鲁肽对风险因素的影响持续时间也越短。当模型使用最短的治疗持续时间时，计算出的ICER最为有利。

在没有营养缺乏症既往诊断的成年人中，20%在开始GLP-1 RA治疗后12个月内出现维生素和矿物质缺乏（25OH-D、铁、叶酸和维生素B12）。尽管分析中考虑了营养咨询的成本，但未包括实验室筛查和潜在补充剂的成本。在COM计算的ICER高于20,000英镑/QALY之前，这些补充剂的额外成本可能高达每年360英镑。

使用与COM类似的模型，Capehorn等人发表了替尔泊肽联合D&E对比单用D&E在肥胖合并糖尿病前期个体中的成本效益分析结果。临床数据来自SURMOUNT-1试验。在他们的成本效益分析中，Capehorn等人应用的假设与当前分析中应用的假设相似。然而，Capehorn等人假设即使继续D&E治疗，D&E组的体重也会随时间增加，而在当前分析中，假设继续D&E时体重不发生变化。他们报告的ICER在13,792至21,109英镑/QALY之间，具体取决于应用的替尔泊肽剂量和所采取的情景。因此，ICER与当前分析中呈现的非常一致。

在SURMOUNT-1试验中，治疗持续时间为3年。这项研究为“只要继续治疗，对风险因素的影响就得以维持”的假设提供了额外支持。

长期使用GLP-1 RA可能导致在较短期的临床试验中未观察到的并发症。老年人中的肌肉减少症、胆囊问题、胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤在服用GLP-1 RA的患者中很少观察到。这些并发症未包含在本分析中。

需要进行长期研究，以显示药物减肥对所有体重相关并发症的影响，以及对糖尿病逆转及其对未来糖尿病发生的影响，此外还需显示长期使用GLP-1 RA可能的不良事件。

Conclusion

在英格兰，对于患有糖尿病前期的肥胖患者，每周一次索马鲁肽2.4 mg联合D&E相比单用D&E具有成本效益。