环境丰富化诱导遗忘与小鼠白质微结构的关联研究

《Behavioural Brain Research》：Enrichment-induced forgetting is associated with white matter microstructure in mice

本研究针对环境丰富化(EE)如何通过白质可塑性调控记忆遗忘这一前沿问题，通过结合行为学测试、扩散磁共振成像(dMRI)和药理学干预，发现EE小鼠在胼胝体和伞状束等白质区分数各向异性(FA)升高且与恐惧记忆遗忘显著相关。促进髓鞘化药物clemastine可诱导雄性小鼠遗忘，同时海马齿状回颗粒细胞层(gclDG)体积增大独立预测遗忘现象。该研究首次揭示白质微结构变化是遗忘的新机制，为理解记忆调控提供了新视角。

　　

记忆如同大脑中的精密电路，这些被称为记忆印迹（engram）的神经活动模式，需要在回忆时被重新激活才能成功提取。但当这些电路变得不稳定或无法被激活时，遗忘便发生了。以往研究多聚焦于灰质突触可塑性在遗忘中的作用，例如突触减弱或消除，以及海马神经发生对记忆电路的改造。然而，作为连接不同脑区信息传递的“高速公路”，白质的结构可塑性是否参与遗忘过程，仍是一个未被探索的重要科学问题。

白质由髓鞘化的轴突束组成，其微结构特性直接影响神经信号的传导速度和同步性。成年大脑的白质仍具有可塑性，能够响应运动、学习等经验刺激发生改变。扩散磁共振成像（diffusion MRI）研究表明，体育锻炼和新技能学习可引发人类白质微结构变化。动物实验进一步证实，神经元活动可促进少突胶质细胞生成、髓鞘形成和重塑。理论上，白质可塑性可能通过改变记忆印迹神经元间的信号传导时效性，影响记忆提取的精确性，从而导致遗忘。

为验证这一假说，研究人员在《Behavioural Brain Research》发表的最新研究中，采用环境丰富化（environmental enrichment, EE）范式诱导小鼠脑可塑性变化，并结合多学科技术手段探究了白质微结构与遗忘的关联。

关键技术方法

研究采用8周龄C57BL/6J小鼠，在情境恐惧条件化后分为环境丰富化组（EE）和标准环境组（SE）。EE组饲养于含多层迷宫和跑轮的大型定制笼具中，持续4周。通过行为学检测恐惧记忆表达，采用离体高分辨率扩散加权磁共振成像（分辨率100μm）评估白质微结构，以分数各向异性（fractional anisotropy, FA）等指标量化15个白质束变化。同时通过T2加权像测量齿状回颗粒细胞层（granule cell layer of the dentate gyrus, gclDG）体积作为神经发生指标。药理学实验给予促髓鞘化药物clemastine fumarate干预。统计分析采用线性模型，校正性别和批次效应，白质结构多重比较使用错误发现率（FDR）校正。

研究结果

3.1. 环境丰富化诱导情境恐惧记忆遗忘

与SE组相比，EE组小鼠在训练28天后的测试中冻结时间显著减少（β=-52.2%, p=1.1×10^-11），表明EE干预导致恐惧记忆遗忘。性别间无显著差异。

3.2. 环境丰富化诱导白质微结构改变

扩散MRI显示，EE组小鼠在前连合（前部和后部）、大脑脚、胼胝体、皮质脊髓束和伞状束等白质结构的FA值显著升高（q<0.1）。FA增加提示轴突密度或髓鞘完整性增强，表明白质可塑性被成功诱导。

3.3. 白质可塑性与遗忘相关

在EE组中，胼胝体（β=-26.8%/0.1FA, p=0.04）和伞状束（β=-35.9%/0.1FA, p=0.03）的FA值与冻结时间呈负相关，表明白质微结构变化可预测遗忘程度。

3.4. 药理学促进髓鞘化诱导遗忘

给予clemastine（10 mg/kg/天）干预4周后，雄性小鼠冻结时间显著减少（β=-23.5%, p=0.009），但雌性无此效应，提示髓鞘化可能以性别特异性方式促进遗忘。

3.5. 海马神经发生独立贡献遗忘

EE组gclDG相对体积显著增大（p=1.1×10^-6），且与冻结时间负相关（β=-13.6%/0.01%体积, p=0.036-0.038）。在控制白质FA后该效应仍显著，表明神经发生是独立于白质可塑性的遗忘机制。

结论与意义

本研究首次通过多模态证据表明，环境丰富化可通过诱导白质微结构重塑促进遗忘。胼胝体和伞状束的FA变化与记忆表达负相关，且促髓鞘化药物clemastine能模拟EE的遗忘效应。海马神经发生作为已知遗忘机制，在本研究中被证实独立于白质作用。这些发现拓展了对遗忘机制的理解，将研究视角从灰质突触延伸至白质通路。

研究创新性地提出：白质可塑性可能通过改变记忆印迹网络的信号同步性，破坏记忆提取的精确性，从而发挥类似“逆行干扰”的作用。这一机制为理解自然遗忘提供了新框架，对记忆相关精神疾病（如创伤后应激障碍中侵入性记忆的调控）具有潜在临床意义。未来研究可结合细胞特异性标记和电路操控技术，进一步阐明白质可塑性影响记忆提取的精确机制。