靶向谷氨酰胺代谢通过抑制嗜酸性粒细胞扩增与活化缓解过敏性气道炎症

本文揭示了谷氨酰胺代谢在嗜酸性粒细胞生物学中的核心作用，通过多组学技术证明GLS1（谷氨酰胺酶）抑制剂CB839可有效抑制嗜酸性粒细胞扩增与活化，为嗜酸性哮喘提供了新型代谢治疗策略。研究发现谷氨酰胺通过转氨酶依赖的代谢重编程驱动炎症反应，而CB839在OVA诱导的哮喘模型中显著缓解气道炎症，具有重要转化价值。

　　

^亮点

• 嗜酸性粒细胞扩增与活化伴随谷氨酰胺代谢动态重编程

• 谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂CB839强力抑制嗜酸性粒细胞扩增

• 谷氨酰胺通过转氨酶依赖的机制协调促炎症反应

• CB839在体内显著缓解OVA诱导的气道炎症

^引言

哮喘是一种异质性慢性气道炎症疾病，全球影响超过2.5亿人。嗜酸性哮喘约占重症哮喘患者的84%。虽然嗜酸性粒细胞在循环白细胞中占比不足5%，但作为关键效应细胞和免疫调节细胞，驱动气道炎症和组织重塑。肺部嗜酸性粒细胞积聚与疾病严重程度、急性发作率及标准疗法耐药性密切相关。我们前期研究表明靶向嗜酸性粒细胞扩增与活化是治疗嗜酸性哮喘的有效策略。

近期研究凸显细胞代谢对免疫细胞命运的调控作用。嗜酸性粒细胞在活化时呈现显著代谢重塑，其中谷氨酰胺作为循环中最丰富的氨基酸，通过溶质载体（SLC）转运蛋白被细胞摄取后，经谷氨酰胺酶（GLS1）转化为谷氨酸，进而通过谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）或转氨酶生成α-酮戊二酸（α-KG）进入三羧酸循环（TCA循环）。虽然谷氨酰胺已知可调节免疫细胞功能，但其在嗜酸性粒细胞生物学中的具体作用尚未明确。

^讨论

尽管免疫代谢调控在多种免疫细胞中取得进展，嗜酸性粒细胞的代谢基础仍待探索。本研究通过整合多组学方法与体内外模型，首次揭示谷氨酰胺代谢对嗜酸性粒细胞扩增与效应功能的核心调控作用。值得注意的是，泛转氨酶抑制剂AOA的抑制作用可被非必需氨基酸（NEAAs）完全逆转，而GLS1抑制剂CB839展现出显著的治疗潜力。这些发现为嗜酸性哮喘的代谢靶向治疗提供了新视角。