综述：果胶作为癌症靶向纳米载体和治疗剂——物理化学-生物学视角的综述

《Biomaterials Advances》：Pectin as cancer targeting nano-vehicle and therapeutic — Physicochemical-biological perspectives: A review

本综述系统阐述了果胶（Pectin）作为天然多糖在癌症治疗中的多重角色，重点探讨其纳米化后兼具靶向递送与直接抗癌功能的协同优势。文章从果胶的化学结构（如GalA、Gal3结合域）出发，解析其通过MAPK/NFkβ通路诱导癌细胞凋亡、抑制转移的机制，并强调其作为靶向配体（如结合去唾液酸糖蛋白受体）的潜力。同时指出纳米果胶在口服/肺部/皮肤给药中面临的挑战（如蛋白冠形成、细胞穿透性差），提出活性技术策略是提升其从给药途径到作用部位递送效率的关键方向。

　　

Abstract

果胶对结直肠癌/胰腺癌/肝癌/膀胱癌/前列腺癌/卵巢癌/乳腺癌具有细胞毒性作用。它通过MAPK和NFkβ信号通路诱导癌细胞凋亡，发挥抗氧化、抗炎和免疫调节功能，并抑制癌症的转移和血管生成趋势。研究发现，果胶能作为靶向配体，借助其半乳聚糖片段与过表达去唾液酸糖蛋白受体和半乳糖凝集素粘附分子的癌细胞结合。通过引入额外靶向配体（如叶酸），可进一步提高其癌症靶向特异性。将果胶纳米颗粒化，结合其细胞毒性和靶向作用，有望提升治疗效果并减少不良反应。“无药物”果胶纳米颗粒作为癌症治疗剂，规避了药物包封率低、提前释放及药物降解/多晶型/重结晶等问题，但仍面临组织/器官可达性差、基质过早溶解、生物降解、聚集、蛋白冠形成及癌细胞穿透性差等挑战。将果胶纳米颗粒从纳米级转变为微米级，以及采用主动技术，可部分解决口服、肺部及皮肤给药的难题。未来发展亟需赋予果胶及其纳米颗粒所需的物理化学属性，以成功实现从给药途径到作用部位的递送。

Introduction

癌症是全球公共卫生的重大威胁。2020年，全球估计有约1930万新发癌症病例和近1000万癌症死亡病例，预计到2040年新发病例将增至2840万。常见癌症类型包括女性乳腺癌（230万例，占11.7%）、肺癌（11.4%）、结直肠癌（10%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。肺癌死亡率最高（180万死亡，占18%），其次是结直肠癌（9.4%）、肝癌（8.3%）、胃癌（7.7%）和乳腺癌（6.9%）。癌症的特征是细胞异常增殖并通过循环和淋巴系统转移。化疗是通过诱导肿瘤细胞凋亡或坏死来治疗原发性和转移性癌症的标准模式。然而，传统化疗因化疗药物对正常细胞的非选择性作用而带来不良反应。这一缺点，加上多药耐药性和药物水溶性差，导致癌症治疗失败率高。开发更高效、更安全的癌症治疗方法势在必行。

纳米医学倡导使用尺寸在1纳米至1000纳米之间的治疗剂。纳米医学通过纳米结构作为封装剂和药物载体，将药物靶向递送至受影响组织并控制释放。大量纳米结构载体，如纳米颗粒、量子点、脂质体、碳纳米材料、树枝状聚合物和脂质纳米载体，已被有效设计用于携带小分子药物、蛋白质、肽、抗体和遗传物质等分子，以实现肿瘤靶向，达到根除癌症和成像治疗效果。广义而言，当今的癌症纳米医学具备肿瘤靶向能力、提高局部药物疗效、降低全身毒性、提高诊断灵敏度和增强成像功能，从而提升治疗的整体安全性和有效性。

Pectin

果胶是一种复杂的多糖，其主链由(1→4)-α-D-半乳糖醛酸（GalA）残基构成，支链包含鼠李糖、阿拉伯糖和半乳糖等中性糖。它来源于所有陆生植物和海草细胞壁。果胶的固有功能是为植物解剖结构提供机械强度，保持植物细胞内的水分，并保护细胞免受各种环境侵害。

Nanodrug delivery applications

果胶因其对上消化道活跃的蛋白酶和淀粉酶具有抗性，从而在肠道中滞留时间延长，并能被结肠微生物酶消化，使其具有刺激响应性，可启动结肠特异性药物释放，因此被广泛认为是用于结直肠癌和炎症性疾病治疗的结肠药物递送载体。它已被用于功能化旨在实现结肠药物靶向的纳米医学。

Anti-cancer biology

半乳糖凝集素3（Gal3）是一种α-半乳糖苷结合蛋白，在多种癌细胞中过表达，并与癌症进展、转移、血管生成和耐药性密切相关。Gal3拥有一个碳水化合物识别结构域。该结构域特异性识别果胶侧链中存在的β-半乳吡喃糖苷残基。果胶主要通过结合这些碳水化合物识别结构域，干扰细胞外Gal3介导的癌细胞粘附。

Nano-pectin cancer targeting

主动靶向在提高抗癌药物向受影响组织的递送效率方面起着至关重要的作用，从而增加药物疗效和作用特异性，并减少细胞毒性副作用。主动靶向治疗涉及用能够识别癌症特异性标志物的化学配体修饰纳米颗粒药物。碳水化合物、抗体、适配体和肽是纳米医学中常用的靶向配体示例。

Critical insights and future perspectives

过去的综述已经全面涵盖了果胶的来源、结构、提取方法及其癌症细胞毒性。具体而言，果胶的抗癌活性可通过其益生元、抗炎、抗氧化和免疫调节特性得到促进。果胶可以直接激活巨噬细胞和细胞因子产生。它能上调促炎细胞因子的产生和分泌。

CRediT authorship contribution statement

Athirah Iskandar: 撰写初稿、可视化、验证、软件、方法论、调查、形式分析、数据整理。Yazid Zaiki: 数据整理、形式分析、验证。Tin Wui Wong: 审阅编辑、验证、监督、资源、项目管理、方法论、调查、资金获取、形式分析。

Declaration of competing interest

作者声明无已知可能影响本工作的竞争性财务利益或个人关系。

Acknowledgements

作者衷心感谢玛拉工艺大学（0141903）提供的设施支持，以及马来西亚科学、技术与创新部（IF0420Q1226）和马来西亚高等教育部（FRGS/1/2023/STG05/UITM/01/3）提供的资金支持。