综述：环糊精脂质体治疗应用：进展与挑战

《Carbohydrate Polymers》：Cyclodextrin-in-liposome for therapy: Advances and challenges

本综述系统阐述了药物-环糊精-脂质体（DCLs）作为新型药物递送平台的独特优势，重点探讨了其如何克服环糊精（CD）口服生物利用度低、包合物在血液中易解离以及脂质体（Liposomes）载药率低、膜稳定性差等挑战，并总结了DCLs在脑部疾病、癌症、眼科疾病等多种疾病治疗中的最新研究进展与应用潜力。

　　

引言

环糊精（CDs）是由淀粉衍生的环状低聚糖，通过α-(1–4)糖苷键连接葡萄糖单元构成。天然CDs（α-CD、β-CD、γ-CD）分别由6、7、8个葡萄糖单元组成，具有截短的圆锥形状，拥有一个疏水性内腔和亲水性外表面。其中，β-CD的空腔尺寸使其能够容纳大量药物和内源性疏水化合物（如胆固醇），从而增加药物的水溶性。为提高水溶性，开发了多种CD衍生物，如羟丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-CD（SBE-β-CD），它们已被用作商业化药物的辅料。此外，修饰的γ-CD（如Sugammadex）已用于临床逆转神经肌肉阻滞。

然而，CDs的口服生物利用度低是其医学应用的主要缺点。高剂量HP-β-CD给药已证明存在耳毒性。此外，CD/药物包合物注射入血后，会因稀释作用而迅速解离。这些局限性促使研究人员将CDs纳入脂质体中。

脂质体是由磷脂双分子层构成的同心脂质囊泡，可包裹疏水性药物于脂质双层中，亲水性化合物于水相内核中，两亲性药物于水脂界面。根据层数和大小，脂质体可分为小单层、大多层等多种类型。“隐形脂质体”（Stealth liposomes）通过掺入PEG化磷脂，可逃避单核吞噬系统的清除，延长血液循环时间。与CDs相比，脂质体的优势在于能在其表面携带靶向分子（如单克隆抗体），从而实现组织特异性靶向。

将CDs（游离形式或包合物形式）包载于脂质体水相内核的体系，在文献中有多种称谓，如药物-环糊精-脂质体（DCLs）、双载药系统、套娃型脂质体、特洛伊木马脂质体等。DCLs不仅能够延缓药物释放，还具有稳定性高、CDs在冷冻保存时对脂膜具有保护作用、以及能被细胞内化（这是天然或取代CDs因跨膜扩散差而难以实现的）等优点。

DCLs用于脑部疾病和脑癌

近期研究综述了HP-β-CD在神经疾病（特别是尼曼-匹克病、阿尔茨海默病和帕金森病）中的研究和临床应用最新进展。这些疾病常伴有胆固醇代谢受损，导致脑细胞内胆固醇积聚或α-突触核蛋白聚集。DCLs为将CDs递送至大脑提供了有前景的策略。

DCLs用于眼科疾病

带正电荷的DCLs被提议作为药物载体，旨在通过局部给药将特定药物递送至眼后段。研究涉及将乙酰唑胺与HP-β-CD包合，并通过Pareto分析优化DCLs处方，以改善眼部给药效果。

DCLs用于癌症治疗

为重新利用氯丙嗪作为抗白血病药物，研究尝试将其与CD形成包合物后纳入DCLs，以提高其疗效并限制其向中枢神经系统的扩散。体外实验在多种人白血病细胞系和正常细胞系上验证了其效果。

DCLs用于肝脏疾病

由于库普弗细胞和脾巨噬细胞会摄取脂质囊泡，脂质体是靶向肝脏或脾脏的优秀递送系统。研究制备了β-CD衍生物（如磷酸酪胺CD），并与水飞蓟宾（一种保肝药）形成包合物，进而载入脂质体，用于肝脏靶向递送。

DCLs用于感染性疾病

许多研究致力于将抗菌药物制成DCLs，以降低其对人体细胞的毒性、改善药代动力学或实现控释。这包括市售抗菌药、天然抗菌成分以及正在开发的新抗菌肽。研究团队将多种具有抗菌特性的精油成分（如橙花叔醇）成功制备成CDs、脂质体和DCLs制剂。

DCLs用于基因治疗和疫苗开发

将脂质体和CDs结合用于基因治疗的研究较少。然而，在COVID-19疫苗开发中，两者均被单独视为有价值的选择。例如，辉瑞和 Moderna 的mRNA疫苗使用了脂质体载体，而CDs则被用作胆固醇萃取剂以制备病毒样颗粒。

DCLs用于皮肤疾病

尽管诸如醇质体、 invasomes 等多种脂质囊泡已被广泛研究用于透皮递送，但强调DCLs对皮肤疾病有用性的研究很少。有研究评估了包载葡萄叶多酚和蜂胶的DCLs对皮肤递送及对人皮肤成纤维细胞（负责合成胶原等细胞外基质成分）的影响。

DCLs用于心血管疾病

尽管在心血管疾病（特别是动脉粥样硬化）中使用含CDs制剂的兴趣日益增长，但关于DCLs在该领域潜在应用的报道很少。有研究引入了“货物转换纳米颗粒”（Cargo-Switching Nanoparticles）一词，描述了辛伐他汀-甲基-β-CD-脂质体体系，该体系设计用于靶向动脉粥样硬化斑块。由于CD对胆固醇的亲和力高于辛伐他汀，预计在斑块处会发生药物与胆固醇的交换。

CDs和脂质体在医学研究中的其他组合

除了经典的DCL杂化系统外，近期还出现了其他结合两种系统的治疗平台。例如，用于动脉粥样硬化治疗，将表达抗CD47的巨噬细胞用附着有苯硼酸频哪醇酯-β-CDs的脂质纳米颗粒装饰，使巨噬细胞能够靶向并吞噬抗吞噬的凋亡细胞。

挑战

文献回顾表明，不同化学类别和治疗靶点的药物均可包载于CD-in-liposome中，并已在体内研究中评估其性能。然而，在公认的临床试验数据库中检索发现，CD-in-liposome（无论是游离形式还是载药制剂）尚未进入临床试验阶段。与单一系统（脂质体和CDs）相比，DCLs代表了一种潜在的杂化平台，但其制备工艺（如冻融循环、挤出、超声）对脂质体特性（大小、包封率、释放行为）有显著影响，且CDs从膜中萃取胆固醇的能力可能导致脂质体纳米结构失稳，这些都是未来转化面临的实际挑战。