基于MR引导放疗的头颈癌亚区定量MRI响应模式研究：探索空间异质性对生物适应性放疗的指导意义

本研究针对头颈鳞状细胞癌（HNSCC）在放疗过程中肿瘤内部存在空间异质性、传统评估方法难以精准捕捉亚区响应差异的挑战，利用MR引导放疗（MRgRT）平台获取的每日定量MRI（qMRI）数据，创新性地通过同心圆侵蚀法划分肿瘤亚区并结合体素水平分析，系统研究了HNSCC在大分割放疗（Hypofractionated RT）下ADC、D、f、T2、T1等参数的空间分布和动态变化规律。结果揭示了qMRI参数在肿瘤内部不同深度和不同数值区间的响应存在显著差异，证实了其探测HNSCC空间异质性的能力，为未来实现基于生物靶区的自适应放疗策略提供了重要依据。

　　

头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，每年导致大量新增病例和死亡。尽管放疗是其重要的根治性治疗手段，但晚期患者的局部区域复发率依然很高，预后不佳。这背后的一个重要原因是肿瘤内部并非铁板一块，其微观环境存在显著的空间异质性。例如，由于肿瘤的快速且不规则生长，内部可能形成缺氧区域，这些区域对辐射的敏感性通常低于富氧区域，从而可能成为治疗后复发的“火种”。传统的影像学评估多将整个肿瘤视为一个整体，难以揭示这种内部的差异，这可能限制了放疗效果的进一步提升。

随着磁共振直线加速器（MR-Linac）的出现，革命性的MR引导放疗（MRgRT）成为现实。它不仅能实现精准的放疗投照，还能在每次治疗前后进行高质量的磁共振成像，为每日监测肿瘤变化提供了可能。定量MRI（qMRI）作为一种新兴技术，能够无创地定量表征组织微观环境的各种物理参数，如反映水分子扩散受限程度的表观扩散系数（ADC）、真实扩散系数（D）、灌注分数（f）以及组织的纵向弛豫时间（T₁）和横向弛豫时间（T₂）。这些参数的变化可能与放疗引起的细胞密度降低、坏死、灌注改变或水肿等生物学过程密切相关。先前的研究多集中于分析整个肿瘤体积（GTVp）的qMRI平均变化，而对于肿瘤内部不同亚区域是否对放疗表现出不同的响应模式，以及这种空间异质性是否可被qMRI捕捉，仍是一个有待深入探索的领域。

为了解决这一问题，由Ryan Bonate、Musaddiq Awan、Heather Himburg、Stuart Wong、Monica Shukla、Joseph Zenga和Eric S. Paulson组成的研究团队，在《Clinical and Translational Radiation Oncology》上发表了一项探索性研究。他们利用在MRgRT过程中获取的每日qMRI数据，对晚期HNSCC患者进行了深入分析，旨在揭示肿瘤亚区和体素水平的qMRI参数在大分割放疗过程中的动态变化规律，评估其空间异质性，并探讨其对指导生物适应性放疗的潜在价值。

本研究的关键技术方法主要包括：1. 患者队列与数据采集：研究纳入了15名参加DEHART临床试验的晚期HNSCC患者，这些患者在1.5T MR-Linac上接受了15次大分割放疗，并在每次治疗期间同步采集了IVIM（用于计算ADC、D、f、D*参数）和弛豫定量（用于计算T₁、T₂参数）序列的qMRI数据。2. 肿瘤亚区划分与分析：研究人员采用了一种创新的方法，对原始肿瘤轮廓（GTVp）进行连续的3毫米径向侵蚀，生成一系列嵌套的同心圆状肿瘤亚区，并计算每个亚区内各qMRI参数的中位数，用于评估参数值随肿瘤深度的变化。3. 统计建模：采用线性混合效应模型分析各qMRI参数随时间（放疗分次）、空间（亚区深度）以及它们之间交互作用的变化趋势。4. 体素水平分析：对所有肿瘤体素的qMRI参数值进行提取和统计分析，包括绘制参数值分布直方图、追踪不同分位数（如10%, 50%, 90%等）的数值在整个放疗过程中的变化，并对放疗首末次的数据进行配对t检验，以评估变化的显著性。

亚区分析结果

通过线性混合效应模型分析，研究人员发现多个qMRI参数在肿瘤内部表现出显著的空间变异性和时间动态变化。具体而言：

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  时间效应与空间异质性：ADC、D、f、T₂和T₁在GTVp内均显示出随放疗进程的显著变化（p < 0.05），而伪扩散系数D*则无明显变化。重要的是，研究发现了参数值随肿瘤深度（侵蚀距离）变化的证据，其中ADC和T₁与侵蚀深度的关联具有统计学显著性，提示肿瘤核心区域与边缘区域的微环境存在差异。
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  T₁的独特响应模式：T₁是唯一一个表现出“放疗分次*侵蚀深度”显著交互作用的参数，这意味着T₁在放疗过程中的变化幅度依赖于其在肿瘤中的位置，深层区域的响应可能与浅层不同，凸显了其响应模式的空间复杂性。
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  对照区域稳定性：作为对照的椎旁肌肉区域的qMRI参数在整个放疗期间均未发生显著变化，证实了观察到的肿瘤内变化是放疗特异性反应。

体素水平分析结果

为了更精细地刻画肿瘤内部的异质性，研究团队进一步在体素水平进行了分析：

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  直方图变化：比较放疗开始和结束时的体素值分布直方图发现，ADC、D、T₂和T₁的分布范围变宽，ADC、D、f和T₁的整体分布向更高数值方向移动，表明治疗后肿瘤内水分子扩散能力增强、灌注可能增加以及组织弛豫特性改变。
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  分位数追踪与显著性检验：对不同分位点（从10%到90%）的体素值进行追踪分析，并比较首末次放疗数据的差异。结果显示，ADC、D和f在所有分位点均呈现一致且显著的增加。尤为重要的是，效应大小（即变化幅度）随着分位点的升高而增大，例如高ADC值的体素其ADC增加得更多。T₂和T₁的变化则表现出分位点依赖性，仅在较高的分位点（如T₂在50%-80%，T₁在70%-90%）显示出显著增加。D*在所有分位点均无显著变化。这一发现表明，qMRI参数的变化并非均匀地发生在所有肿瘤细胞上，而是具有数值选择性，可能反映了不同生物学特性的亚区域对放疗的不同响应。

综上所述，这项探索性研究通过创新的亚区划分和体素水平分析，有力地证实了qMRI能够检测到HNSCC肿瘤在接受大分割放疗过程中存在的空间异质性。研究不仅观察到了整个肿瘤水平的qMRI参数变化，更重要的是，揭示了这些参数的变化模式在肿瘤内部不同深度和不同数值区间存在差异。ADC和D的普遍升高可能反映了放疗导致的细胞密度下降；f的增加或许暗示了灌注的改善或血管通透性的变化；而T₁和T₂的变化则可能与组织水肿、坏死或纤维化等过程相关。这些变化的异质性提示，未来有望利用qMRI在放疗早期识别出那些可能对放疗不敏感或具有抵抗潜力的肿瘤亚区域（例如，缺氧或细胞密集区域），从而为实现真正的生物适应性放疗（Biological Adaptive RT）提供影像学依据。通过在疗程中动态调整放疗计划，对这些顽固区域给予更高的辐射剂量（剂量绘画，Dose Painting），有望最终改善晚期HNSCC患者的局部控制率和生存结局。尽管本研究存在样本量较小、队列异质性等局限性，但其结果为后续更大规模的临床研究奠定了坚实的基础，推动了精准放疗向基于肿瘤生物学特性的个体化时代迈进。